[發明專利]一種8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110244788.0
• 申請日: 2021-03-05
• 公開（公告）號: CN113149971B
• 公開（公告）日: 2022-12-16
• 發明（設計）人: 季鳴;金晶
• 申請（專利權）人: 港科鵬禾生物（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61K31/4709;A61K31/4192;A61P35/00;A61P25/16;A61P3/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明涉及一種8?(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物及其制備方法和應用，所述8?(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物的結構如式(I)所示，其中，A環獨立地選自苯基、萘基、5?14元芳雜環基。本發明所涉及的8?(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物是一種全新的化合物結構，且具有較強的SIRT2抑制活性，其中18個化合物的體外SIRT2抑制活性IC₅₀達到微摩爾水平，且對神經瘤細胞具有顯著的保護效果。因此可以被廣泛用于制備用于治療和/或預防與SIRT2活性過高或者與SIRT2過度表達有關的疾病或病癥的藥物或制備用于治療和/或預防帕金森病、代謝性疾病、腫瘤的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物及其制備方法和應用，尤其涉及一種能夠抑制SIRT2活性或表達的8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

帕金森病是一種常見的神經退行性疾病，其臨床主要表現為患者行動遲緩、肌僵直以及靜止性震顫。帕金森病的病理改變主要體現在中腦黑質多巴胺能神經元的變性壞死，及由此引起紋狀體多巴胺含量的顯著減少。帕金森病患者承受著生理和心理上的沉重負擔。但是目前沒有藥物能夠對帕金森病神經細胞的退行性病變起到保護作用。市場上對于帕金森病的治療藥物(如左旋多巴)主要是針對疾病癥狀進行緩解，長期服用這類藥物給患者帶來很嚴重的副反應。因此，探索新的帕金森病治療方法，發現新的帕金森病治療藥物具有非常重要的意義。

作為Sirtuin家族中的重要一員，SIRT2主要分布于細胞質中，其作用的底物蛋白包括α-tubulin、histone H4、p53、FOXO和14-3-3protein。SIRT2的功能研究表明：SIRT2通過去乙酰化H4-K16調控細胞有絲分裂的進程；SIRT2通過激活APC/C系統的活性來維持基因組的穩定；SIRT2介導Receptor-interacting protein 1和3(RIP1和RIP3)的相互結合從而調控細胞壞死的進程。

最新的研究表明：抑制SIRT2的活性在治療帕金森病方面具有潛在的價值，具體體現在：(1)SIRT2在成年大腦的中樞神經系統高豐度表達并調節相關生理代謝；(2)SIRT2的siRNA和小分子抑制劑AGK2能夠挽救α-synulein造成的神經細胞毒性，AGK2也能夠在體內劑量依賴性地保護轉基因帕金森病果蠅模型的神經細胞減少凋亡；(3)SIRT2通過去乙酰化FOXO3a來提高Bim在RNA和蛋白水平的表達，促使MPTP作用的帕金森病細胞模型的凋亡以及MPTP作用的小鼠模型大腦中的細胞凋亡。但是，敲除SIRT2基因的小鼠大腦中顯示出很明顯減少黑質紋狀體損傷的現象；(4)另外，SIRT2的小分子抑制劑AK-7能夠明顯減少另一種神經退化性疾病-Huntington疾病轉基因小鼠大腦中突變Huntingtin的聚集，并且能夠明顯提高Huntington病轉基因小鼠的行為表現以及延長其存活時間。

現有技術中具有代表性的SIRT2小分子抑制劑包括如下幾種：

但是現有技術中已知的SIRT2抑制劑類型還十分有限，鑒于SIRT2小分子抑制劑在治療帕金森病方面的潛在活性，設計合成出新的SIRT2抑制劑是非常有現實意義的。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物及其制備方法和應用，尤其提供一種能夠抑制SIRT2活性或表達的8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物及其制備方法和應用。本發明開發了一類結構新型的8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物，且其具有顯著的SIRT2抑制活性，并且對SIRT2具有較好的選擇性，可用于帕金森病、代謝類疾病、腫瘤等的預防和治療。

為達到此發明目的，本發明采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供一種8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物，所述8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物的結構如式(I)所示：