[發明專利]一種8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110244788.0
• 申請日: 2021-03-05
• 公開（公告）號: CN113149971B
• 公開（公告）日: 2022-12-16
• 發明（設計）人: 季鳴;金晶
• 申請（專利權）人: 港科鵬禾生物（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61K31/4709;A61K31/4192;A61P35/00;A61P25/16;A61P3/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

1.一種8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物，其特征在于，所述8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物的結構如式(IA)所示或式(IB)所示：

其中，式(IA)中的A環為且R₁、R₂、R₃、R₄、R₅獨立選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、疊氮基、甲磺?；惐酋；⒈交酋；?、氨基磺酰基、甲磺酸酯基、異丙磺酸酯基、苯磺酸酯基、三氟甲基、三氟甲基氧基、甲酰氨基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氧羰基、C_1-4烷基、苯基；代表接入位點；

其中，式(IB)中的A環為且R₁、R₂、R₃、R₄、R₅獨立選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、甲磺酰基、三氟甲基、三氟甲基氧基、甲酰氨基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基；X獨立選自N或者C；代表接入位點。

2.如權利要求1所述的8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物，其特征在于，所述8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物選自如下所示的結構：

3.如權利要求1-2中任一項所述的8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物的藥學上可接受的鹽或包含其的藥物組合物；

所述藥物組合物還包含藥學上可接受的藥用輔料。

4.如權利要求1或2所述的8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

(1)將與7-(1-(1-(2-氧代)-2H-色烯-8-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯混合，反應，得到中間產物2-(4-氯芐基)-7-(1-(2-氧代-2H-色烯-8-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；

(2)將2-(4-氯芐基)-7-(1-(2-氧代-2H-色烯-8-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯在酸性條件下水解，調pH至中性，即得；

其中，A環的限定范圍與權利要求1-2中任一項限定的范圍一致；

其反應式如下所示：

5.如權利要求4所述的8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述7-(1-(1-(2-氧代)-2H-色烯-8-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制備方法包括如下步驟：

(1)將8-溴香豆素與NaN₃混合，反應，得到8-疊氮基香豆素；

(2)將8-疊氮基香豆素與7-乙炔基-1H-吲哚、碘化亞銅混合，反應，得到8-(4-(1H-吲哚-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2H-色烯-2-酮；

(3)將8-(4-(1H-吲哚-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2H-色烯-2-酮與氫化鈉混合，再向其中加入(Boc)₂O，得到7-(1-(1-(2-氧代)-2H-色烯-8-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；

其反應式如下所示：

6.如權利要求1-2中任一項所述的8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物或如權利要求3所述的8-(吲哚三氮唑)取代香豆素類化合物的藥學上可接受的鹽、包含其的藥物組合物在制備用于治療和/或預防與SIRT2活性過高或者與SIRT2過度表達有關的疾病或病癥的藥物中的應用。

7.如權利要求6所述的應用，其特征在于，所述與SIRT2活性過高或者與SIRT2過度表達有關的疾病或病癥為帕金森病、代謝性疾病或腫瘤。