[發(fā)明專利]一種8-(吡啶三氮唑)取代香豆素類化合物及其制備方法和應用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202110244787.6 | 申請日： | 2021-03-05 |
| 公開（公告）號： | CN113149970B | 公開（公告）日： | 2022-12-09 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 張小曦 | 申請（專利權(quán)）人： | 朗捷睿（蘇州）生物科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D405/14 | 分類號： | C07D405/14;A61P3/00;A61P35/00;A61P25/16;A61K31/4439;A61K31/4709 |
| 代理公司： | 北京品源專利代理有限公司 11332 | 代理人： | 鞏克棟 |
| 地址： | 215000 江蘇省蘇州市蘇州工業(yè)園區(qū)*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 吡啶 三氮唑 取代 香豆素類 化合物 及其 制備 方法 應用 | ||
本發(fā)明涉及一種8?(吡啶三氮唑)取代香豆素類化合物及其制備方法和應用，所述8?(吡啶三氮唑)取代香豆素類化合物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示，其中，A環(huán)獨立地選自苯基、萘基、5?14元芳雜環(huán)基。本發(fā)明所涉及的8?(吡啶三氮唑)取代香豆素類化合物是一種全新的化合物結(jié)構(gòu)，顯示出良好的SIRT2抑制活性，且對神經(jīng)瘤細胞具有顯著的保護效果。因此可以被廣泛用于制備用于治療和/或預防與SIRT2活性過高或者與SIRT2過度表達有關(guān)的疾病或病癥的藥物或制備用于治療和/或預防帕金森病、代謝性疾病、腫瘤的藥物。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種8-(吡啶三氮唑)取代香豆素類化合物及其制備方法和應用，尤其涉及一種能夠抑制SIRT2活性或表達的8-(吡啶三氮唑)取代香豆素類化合物及其制備方法和應用。
背景技術(shù)
帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其臨床主要表現(xiàn)為患者行動遲緩、肌僵直以及靜止性震顫。帕金森病的病理改變主要體現(xiàn)在中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性壞死，及由此引起紋狀體多巴胺含量的顯著減少。帕金森病患者承受著生理和心理上的沉重負擔。但是目前沒有藥物能夠?qū)ε两鹕∩窠?jīng)細胞的退行性病變起到保護作用。市場上對于帕金森病的治療藥物(如左旋多巴)主要是針對疾病癥狀進行緩解，長期服用這類藥物給患者帶來很嚴重的副反應。因此，探索新的帕金森病治療方法，發(fā)現(xiàn)新的帕金森病治療藥物具有非常重要的意義。
作為Sirtuin家族中的重要一員，SIRT2主要分布于細胞質(zhì)中，其作用的底物蛋白包括α-tubulin、histone H4、p53、FOXO和14-3-3protein。SIRT2的功能研究表明：SIRT2通過去乙?；疕4-K16調(diào)控細胞有絲分裂的進程；SIRT2通過激活APC/C系統(tǒng)的活性來維持基因組的穩(wěn)定；SIRT2介導Receptor-interacting protein 1和3(RIP1和RIP3)的相互結(jié)合從而調(diào)控細胞壞死的進程。
最新的研究表明：抑制SIRT2的活性在治療帕金森病方面具有潛在的價值，具體體現(xiàn)在：(1)SIRT2在成年大腦的中樞神經(jīng)系統(tǒng)高豐度表達并調(diào)節(jié)相關(guān)生理代謝；(2)SIRT2的siRNA和小分子抑制劑AGK2能夠挽救α-synulein造成的神經(jīng)細胞毒性，AGK2也能夠在體內(nèi)劑量依賴性地保護轉(zhuǎn)基因帕金森病果蠅模型的神經(jīng)細胞減少凋亡；(3)SIRT2通過去乙?；疐OXO3a來提高Bim在RNA和蛋白水平的表達，促使MPTP作用的帕金森病細胞模型的凋亡以及MPTP作用的小鼠模型大腦中的細胞凋亡。但是，敲除SIRT2基因的小鼠大腦中顯示出很明顯減少黑質(zhì)紋狀體損傷的現(xiàn)象；(4)另外，SIRT2的小分子抑制劑AK-7能夠明顯減少另一種神經(jīng)退化性疾病-Huntington疾病轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中突變Huntingtin的聚集，并且能夠明顯提高Huntington病轉(zhuǎn)基因小鼠的行為表現(xiàn)以及延長其存活時間。
現(xiàn)有技術(shù)中具有代表性的SIRT2小分子抑制劑包括如下幾種：
但是現(xiàn)有技術(shù)中已知的SIRT2抑制劑類型還十分有限，鑒于SIRT2小分子抑制劑在治療帕金森病方面的潛在活性，設(shè)計合成出新的SIRT2抑制劑是非常有現(xiàn)實意義的。
發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種8-(吡啶三氮唑)取代香豆素類化合物及其制備方法和應用，尤其提供一種能夠抑制SIRT2活性或表達的8-(吡啶三氮唑)取代香豆素類化合物及其制備方法和應用。本發(fā)明開發(fā)了一類結(jié)構(gòu)新型的8-(吡啶三氮唑)取代香豆素類化合物，且其具有顯著的SIRT2抑制活性，并且對SIRT2具有較好的選擇性，可用于帕金森病、代謝類疾病、腫瘤等的預防和治療。
為達到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
第一方面，本發(fā)明提供一種8-(吡啶三氮唑)取代香豆素類化合物，所述8-(吡啶三氮唑)取代香豆素類化合物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示：
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