[發(fā)明專利]一種促五環(huán)三萜類藥物吸收的殼聚糖包覆固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110242741.0
• 申請(qǐng)日: 2021-03-05
• 公開（公告）號(hào): CN112999197A
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 夏曉靜;胡英;吳秋平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校
• 主分類號(hào): A61K9/52
• 分類號(hào): A61K9/52;A61K31/56;A61K47/36;A61K47/10;A61K47/14;A61P1/16
• 代理公司: 南京中律知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發(fā)明公開了一種促五環(huán)三萜類藥物吸收的殼聚糖包覆固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法，所述納米粒包括以下重量百分比的組分：五環(huán)三萜類化合物0～15％、殼聚糖或其衍生物5～20％、單硬脂酸甘油酯20～50％、硬脂酸10～30％、泊洛沙姆5～75％；所述納米粒是通過五環(huán)三萜類化合物和硬脂酸上的羧基與殼聚糖或其衍生物上氨基的靜電作用，在單硬脂酸甘油脂和泊洛沙姆的共同作用下，所形成的兩親性結(jié)構(gòu)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明構(gòu)建了殼聚糖或其衍生物包覆脂質(zhì)納米粒，具備體內(nèi)脂蛋白的仿生結(jié)構(gòu)。該給藥載體對(duì)于五環(huán)三萜類藥物具有一定的載藥能力，具有緩釋及促進(jìn)藥物吸收的作用，效果顯著。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種促五環(huán)三萜類藥物吸收的殼聚糖包覆固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法，屬于固體脂質(zhì)納米粒技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

五環(huán)三萜類化合物如山楂酸、齊墩果酸、熊果酸等(如下結(jié)構(gòu)式所示，a.山楂酸，b.齊墩果酸，c.熊果酸)，廣泛存在于多種植物中，具有抗炎、抗腫瘤、抗艾滋病、抗氧化、抗II型糖尿病等多種藥理活性。

齊墩果酸(Oleanolic acid，OA)具有護(hù)肝、降脂、降糖、抗突變、抗腫瘤等作用，20世紀(jì)70年代開始該藥即用于治療肝炎，對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚、四氯化碳、鎘等造成的肝損傷從刺激肝細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞色素P450或誘導(dǎo)產(chǎn)生金屬硫蛋白等多種機(jī)制明顯改善；熊果酸(Ursolic Acid，UA)具有抗炎、抗氧化、抗糖尿病、抗?jié)儭⒔档脱?、抗腫瘤等多種生物學(xué)效應(yīng)，并具有顯著且快速降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血清轉(zhuǎn)氨酶、消退黃疽、增進(jìn)食欲、抗纖維化和恢復(fù)肝功能等作用，山楂酸(Maslinic acid，MA)的抗炎、抗腫瘤、降糖、神經(jīng)保護(hù)等機(jī)制均較為明確。

五環(huán)三萜類化合物應(yīng)用于肝損傷治療極具前景，但目前存在的主要問題是該類藥物在水中溶解度極低，難以分散在胃腸液中，不能與胃腸道粘膜充分接觸，導(dǎo)致口服生物利用度很差，限制其進(jìn)一步應(yīng)用。

納米技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域制成納米給藥系統(tǒng)，常見的有聚合物納米粒、固體脂質(zhì)納米粒、環(huán)糊精包合物、脂質(zhì)體、膠束等，具有靶向性、緩釋性等特性，并具有促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)吞、增加跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等特點(diǎn)，可應(yīng)用于提高難溶性藥物的溶解度和口服生物利用度。迄今為止，已有多個(gè)難溶性藥物的納米口服制劑上市，如新山地明(環(huán)孢素A)、(利托那韋)和(沙奎那韋)等。

隨著納米載體口服給藥的研究進(jìn)一步深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到藥物的口服生物利用度更大程度上依賴于載體類型和體內(nèi)處置過程。具有類似于內(nèi)源性結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體有利于腸道攝取。脂蛋白(Lipoprotein)是普遍存在于血管中進(jìn)行脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)纳飶?fù)合體，由親水性載脂蛋白(Apolipoprotein)與磷脂、膽固醇和甘油三酯等脂質(zhì)組成。載脂蛋白是一類兩親性的蛋白質(zhì)，其疏水部分可以與脂質(zhì)疏水部分結(jié)合，脂質(zhì)親水部分朝向外部，從而可自組裝成納米復(fù)合物。脂蛋白的結(jié)構(gòu)易于裝載難溶性藥物，且具有良好的穩(wěn)定性、自組裝特性。但天然來源較少，制備工藝復(fù)雜，較難獲得。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：為解決現(xiàn)有技術(shù)中五環(huán)三萜類化合物難吸收，載脂蛋白獲取困難等技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種促五環(huán)三萜類藥物吸收的殼聚糖包覆固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法。

技術(shù)方案：為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種促五環(huán)三萜類藥物吸收的殼聚糖包覆固體脂質(zhì)納米粒，包括以下重量百分比的組分：五環(huán)三萜類化合物0～15％(優(yōu)選1～15％)、殼聚糖或其衍生物5～20％、單硬脂酸甘油酯20～50％、硬脂酸10～30％、泊洛沙姆5～75％；所述納米粒是通過五環(huán)三萜類化合物和硬脂酸上的羧基與殼聚糖或其衍生物上氨基的靜電作用，在單硬脂酸甘油脂和泊洛沙姆的共同作用下，所形成的兩親性結(jié)構(gòu)。

優(yōu)選，所述五環(huán)三萜類化合物選自如山楂酸、齊墩果酸、熊果酸的一種或幾種。

優(yōu)選，所述殼聚糖或其衍生物，其中殼聚糖衍生物包括羧甲基殼聚糖或羥乙基殼聚糖；所述泊洛沙姆選自泊洛沙姆188。