[發明專利]一種性能穩定的艾曲波帕制備方法

在審

• 申請號: 202110241572.9
• 申請日: 2021-03-04
• 公開（公告）號: CN113024465A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 姚紅;羅瑾
• 申請（專利權）人: 杭州煌森生物科技有限公司
• 主分類號: C07D231/46
• 分類號: C07D231/46
• 代理公司: 杭州橙知果專利代理事務所(特殊普通合伙) 33261
• 代理人: 杜放

本發明公開了一種性能穩定的艾曲波帕制備方法，于反應箱中加入3’?氨基?2’?羥基聯苯基?3?羧酸(II)和鹽酸，攪拌溶解；冰浴下滴加亞硝酸鈉水溶液，滴畢，攪拌下加入含有乙酰乙酸乙酯和醋酸鈉的乙醇溶液，升至室溫，反應10小時，TLC檢測反應完成；過濾，粗品用甲醇重結晶得中間體(Z)?2?[3’?(2’?羥基?3?羧酸聯苯基)亞肼基]?3?氧代丁酸乙酯(III)，中間體(III)與3，4?二甲基苯肼進行縮合環化反應制得艾曲波帕(I)。

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，尤其是涉及一種性能穩定的艾曲波帕制備方法。

背景技術

艾曲波帕(Eltrombopag)是英國葛蘭素史克公司開發的口服血小板生成因子類藥物，是小分子血小板生成素受體激動劑，它可與人體跨膜區的血小板生成素受體相互作用，產生信號級聯放大作用，從而誘導骨髓巨核細胞的增殖和分化。該藥于2008年11月獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準在美國上市，用于治療經糖皮質激素類藥物、免疫球蛋白治療無效或脾切除術后慢性特發性血小板減少性紫癜(ITP)患者的血小板減少。商品名為Promacta。艾曲波帕為首個獲準治療成人慢性ITP患者的口服非肽類血小板生成素受體激動劑，其批準治療ITP患者是一重要里程碑。目前，該藥還在進行治療丙型肝炎病毒、慢性肝病以及和腫瘤相關的引起的血小板減少癥的臨床研究。

艾曲波帕的化學名為：3′-{(2Z)-2-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-4H-吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-3-聯苯基甲酸。

世界專利第WO2001/089457號、第WO2002/057300號、第WO2003/098992號、第WO2010/114943號、第WO2013/072921號和第WO2013/04960號等報道了艾曲波帕的合成路線和制備方法。雖然反應條件或工藝參數有所差別，但合成路線基本相同，即通過3′-氨基-2′-羥基聯苯基-3-羧酸(中間體A)和1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(中間體B)間的縮合偶聯反應制得艾曲波帕(I)。

其中，中間體A是以2-溴苯酚和鄰鹵素苯甲酸為起始原料，經過硝化、保護、還原、Suzuki偶聯和脫保護等反應制備得到。

中間體B則是以3，4-二甲基苯胺為原料經重氮化和還原成肼，再與乙酰乙酸乙酯縮合環化制得吡唑酮衍生物。

分析己公開的艾曲波帕及其中間體的制備方法，普遍存在反應步驟多、環保壓力大、成本較高等弊端，因而尋求更加簡潔方便、綠色環保及成本可控的工藝路線，對于該原料藥的經濟技術發展至關重要。

發明內容

本發明為了克服現有技術的不足，提供一種性能穩定的艾曲波帕制備方法。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：一種性能穩定的艾曲波帕制備方法，于反應箱中加入3’-氨基-2’-羥基聯苯基-3-羧酸(II)和鹽酸，攪拌溶解；冰浴下滴加亞硝酸鈉水溶液，滴畢，攪拌下加入含有乙酰乙酸乙酯和醋酸鈉的乙醇溶液，升至室溫，反應10小時，TLC檢測反應完成；過濾，粗品用甲醇重結晶得中間體(Z)-2-[3’-(2’-羥基-3-羧酸聯苯基)亞肼基]-3-氧代丁酸乙酯(III)，中間體(III)與3，4-二甲基苯肼進行縮合環化反應制得艾曲波帕(I)；