[發明專利]一種性能穩定的艾曲波帕制備方法

在審

• 申請號: 202110241572.9
• 申請日: 2021-03-04
• 公開（公告）號: CN113024465A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 姚紅;羅瑾
• 申請（專利權）人: 杭州煌森生物科技有限公司
• 主分類號: C07D231/46
• 分類號: C07D231/46
• 代理公司: 杭州橙知果專利代理事務所(特殊普通合伙) 33261
• 代理人: 杜放

1.一種性能穩定的艾曲波帕制備方法，其特征在于：于反應箱中加入3’-氨基-2’-羥基聯苯基-3-羧酸(II)和鹽酸，攪拌溶解；冰浴下滴加亞硝酸鈉水溶液，滴畢，攪拌下加入含有乙酰乙酸乙酯和醋酸鈉的乙醇溶液，升至室溫，反應10小時，TLC檢測反應完成；過濾，粗品用甲醇重結晶得中間體(Z)-2-[3’-(2’-羥基-3-羧酸聯苯基)亞肼基]-3-氧代丁酸乙酯(III)，中間體(III)與3，4-二甲基苯肼進行縮合環化反應制得艾曲波帕(I)；

其中，所述反應箱包括桶體(1)、設于所述桶體(1)底部的支腳(4)及設于所述桶體(1)頂部的頂蓋(2)，所述桶體(1)側壁上設有隔腔，所述隔腔側壁上設有進水口，所述隔腔內壁上設有加熱塊(17)，所述支腳(4)上設有與所述隔腔相通的儲水腔，所述隔腔底部設有出水口，所述出水口內壁上可轉動連接有蓋板(13)，所述儲水腔側壁上設有與所述蓋板(13)相配合的開口；所述儲水腔側壁上設有輸水管(41)，所述輸水管(41)連接至所述桶體(1)頂部；所述桶體(1)內壁上設有活動環(3)，所述活動環(3)上設有第一連接板(33)；將3’-氨基-2’-羥基聯苯基-3-羧酸(II)和鹽酸加入到桶體(1)內后，活動環(3)帶動第一連接板(33)轉動，第一連接板(33)攪動桶體(1)內溶液，從進水口處注入冰水，冰水充入到隔腔內，將亞硝酸鈉水溶液滴加至桶體(1)內，當亞硝酸鈉水溶液滴加完成后，蓋板(13)往下翻轉，蓋板(13)翻轉至傾斜狀態，隔腔內的冰水沿蓋板(13)表面流至儲液腔內，活動環(3)帶動第一連接板(33)轉動，第一連接板(33)攪動桶體(1)內溶液，隔腔內的冰水全部流出后，蓋板(13)往上翻轉關閉出水口，加熱塊(17)加熱隔腔升至室溫，溶液繼續在桶體(1)內反應，獲得所需的中間體。

2.根據權利要求1所述的一種性能穩定的艾曲波帕制備方法，其特征在于：乙酰乙酸烷基酯和(Z)-2-[3’-(2’-羥基-3-羧酸聯苯基)亞肼基]-3-氧代丁酸烷基酯(I I I)中的烷基R分別為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、烯丙基或環己基。

3.根據權利要求1所述的一種性能穩定的艾曲波帕制備方法，其特征在于：3’-氨基-2’-羥基聯苯基-3-羧酸(II)和乙酰乙酸烷基酯的投料摩爾比為1∶1.0-2.0。

4.根據權利要求1所述的一種性能穩定的艾曲波帕制備方法，其特征在于：重氮偶聯反應的溶劑為有機溶劑與水的混合溶劑，有機溶劑與水的體積比為1∶0.5-2.0，該有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、環己醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。

5.根據權利要求1所述的一種性能穩定的艾曲波帕制備方法，其特征在于：所述活動環(3)上設有第一連接塊(36)，所述第一連接塊(36)上設有第一活動槽，所述第一連接板(33)設于所述第一活動槽內，所述第一活動槽內壁上設有第一滑塊，所述第一連接板(33)側壁上設有與所述第一滑塊相配合的第一滑槽；所述第一連接板(33)和所述第一連接塊(36)均為兩組，所述兩組第一連接板(33)通過一第二連接板(331)相連；所述第一連接板(33)上設有攪拌桿(34)，所述攪拌桿(34)上設有第二滑塊，所述第一連接板(33)上設有與所述第二滑塊相配合的第二活動槽，所述第一連接板(33)上設有用于推動所述第二滑塊移動的第一推桿(35)；溶液反應完成后，溶液從桶體(1)內排出儲水腔內的水流通過輸水管進入到桶體(1)內，往下推動第一推桿(35)，第一推桿(35)推動第二滑塊往下運動，攪拌桿(34)隨第二滑塊運動至桶體(1)底部，活動環(3)帶動第一連接板(33)轉動時帶動攪拌桿(34)轉動，攪拌桿(34)與桶體(1)底面相接觸，刮除桶體(1)底面的粘附，第一連接板(33)轉動與桶體(1)內壁相接觸，刮除桶體(1)內壁上的粘附；桶體(1)內部的清理完成后，往上拉動第二連接板(331)，第一連接板(33)隨第二連接板(331)往上運動，第一連接板(33)從第一活動槽內取出，單獨對第一連接板(33)和攪拌桿(34)做清理，完成反應箱的清理。