[發明專利]一種氧化硫酸軟骨素改性的那他霉素滴眼液及其制備方法

有效

• 申請號: 202110239339.7
• 申請日: 2021-03-04
• 公開（公告）號: CN112957321B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 趙桂秋;彭旭東;林靜;李翠;田雪
• 申請（專利權）人: 青島大學附屬醫院
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/7048;A61K31/737;A61K47/55;A61K47/02;A61P27/02;A61P29/00;A61P31/10;A61K47/61
• 代理公司: 青島高曉專利事務所(普通合伙) 37104
• 代理人: 于正河

1.一種氧化硫酸軟骨素改性的那他霉素滴眼液制備方法，其特征在于氧化硫酸軟骨素改性的那他霉素滴眼液的制備方法步驟包括：制備氧化硫酸軟骨素、制備氧化硫酸軟骨素-那他霉素藥物顆粒、制備滴眼液三個工藝步驟：

第一步，制備氧化硫酸軟骨素：

(1)在每100ml去離子水中放入2～10g硫酸軟骨素，溶解后，再加入1～5g高碘酸鈉，并在室溫、避光條件下持續攪拌反應12小時生成氧化硫酸軟骨素，反應式為：

(2)將0.5～2ml乙二醇加入步驟(1)制得的反應液中，攪拌5分鐘，以淬滅反應液中的高碘酸鈉，終止氧化反應；

(3)將100～300ml濃度為75％的乙醇加入到步驟(2)制得的反應液中，攪拌15分鐘，然后靜置4小時進行沉淀，抽濾析出的沉淀物，即含氧化硫酸軟骨素混合物；

(4)將步驟(3)析出的含氧化硫酸軟骨素混合物用蒸餾水進行透析3天，以除去殘留的高碘酸納、乙二醇和乙醇，得到純化的氧化硫酸軟骨素，將純化的氧化硫酸軟骨素在-60℃條件下放置48小時凍干以獲得白色的氧化硫酸軟骨素凍干粉；

第二步，制備氧化硫酸軟骨素-那他霉素藥物顆粒：

(5)取步驟(4)制得的氧化硫酸軟骨素凍干粉2～10g，并放入200mL去離子水中溶解，將400～800mg那他霉素(NAT)溶于80mL甲醇中，然后再將兩種溶液混合攪拌，在室溫、避光條件下持續攪拌反應12小時生成氧化硫酸軟骨素-那他霉素(ON)，反應式為：

(6)用噴壺將步驟(5)制得的反應液噴灑到超聲狀態下的乙醇溶液中，形成納米或者微米級的氧化硫酸軟骨素-那他霉素的微觀球狀顆粒；

(7)用蒸餾水對步驟(6)制得的微觀球狀顆粒藥物進行透析3天，進一步去除雜質而得到純化的氧化硫酸軟骨素-那他霉素，再將純化的氧化硫酸軟骨素-那他霉素在-60℃條件下放置48小時以獲得白色的氧化硫酸軟骨素-那他霉素凍干粉，并在4℃恒溫保存；

第三步，制備滴眼液：

(8)在每100ml磷酸鹽緩沖溶液中放入10～80mg步驟(7)制得的氧化硫酸軟骨素-那他霉素凍干粉并溶解，配置出濃度為0.1～0.8mg/mL的滴眼液。

2.根據權利要求1所述的一種氧化硫酸軟骨素改性的那他霉素滴眼液制備方法，其特征在于所述的步驟(1)中，將5g硫酸軟骨素溶解在100ml去離子水中，然后加入3.5g高碘酸鈉，在步驟(2)中加入1ml乙二醇，在步驟(3)中加入200ml濃度為75％的乙醇，在步驟(5)中取氧化硫酸軟骨素凍干粉5g，并放入200mL去離子水中溶解，將670mg那他霉素溶于70mL甲醇中；在步驟(8)中，每100ml磷酸鹽緩沖溶液中放入40mg氧化硫酸軟骨素-那他霉素凍干粉并溶解，配置出濃度為0.4mg/mL的滴眼液。

3.一種氧化硫酸軟骨素改性的那他霉素滴眼液，其特征在于采用權利要求1或2的制備方法制得，制得的氧化硫酸軟骨素改性的那他霉素滴眼液的成分及其含量為：在每100ml磷酸鹽緩沖溶液中，加入的氧化硫酸軟骨素-那他霉素凍干粉的含量為10～80mg。

4.根據權利要求3所述的一種氧化硫酸軟骨素改性的那他霉素滴眼液，其特征在于氧化硫酸軟骨素改性的那他霉素滴眼液的成分及其含量為：在每100ml磷酸鹽緩沖溶液中，加入的氧化硫酸軟骨素-那他霉素凍干粉的含量為40mg。