[發明專利]一種氧化硫酸軟骨素改性的那他霉素滴眼液及其制備方法

有效

• 申請號: 202110239339.7
• 申請日: 2021-03-04
• 公開（公告）號: CN112957321B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 趙桂秋;彭旭東;林靜;李翠;田雪
• 申請（專利權）人: 青島大學附屬醫院
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/7048;A61K31/737;A61K47/55;A61K47/02;A61P27/02;A61P29/00;A61P31/10;A61K47/61
• 代理公司: 青島高曉專利事務所(普通合伙) 37104
• 代理人: 于正河

本發明屬于藥物及材料化學技術領域，涉及一種氧化硫酸軟骨素改性的那他霉素滴眼液及其制備方法，滴眼液的成分及其含量為：在每100ml磷酸鹽緩沖溶液中，加入的氧化硫酸軟骨素?那他霉素凍干粉的含量為10～80mg，制備方法步驟包括：制備氧化硫酸軟骨素、制備氧化硫酸軟骨素?那他霉素藥物顆粒、制備滴眼液三個工藝步驟，將制得的氧化硫酸軟骨素?那他霉素應用在眼科，制成滴眼液，用于治療真菌性角膜炎，滴眼液水溶性強、角膜穿透力強、毒性小、抗真菌、抗炎作用大，無需釋放和降解而直接作用于眼表，見效快，促進眼角膜上皮細胞增殖和移行，促進眼角膜上皮修復，其制備工藝簡單，便于操作，應用廣泛。

技術領域：

本發明屬于藥物及材料化學領域，涉及一種氧化硫酸軟骨素改性的那他霉素滴眼液及其制備方法，特別是利用天然生物多糖硫酸軟骨素硫酸軟骨素改良那他霉素制成氧化硫酸軟骨素-那他霉素滴眼液，制得的滴眼液水溶性強、毒性小、抗真菌、抗炎作用大，用于治療真菌性角膜炎。

背景技術：

真菌性角膜炎是一種由真菌感染引起的角膜炎癥性病變，可由于眼部外傷、眼部慢性炎癥及機體抵抗力下降等導致，是一類由致盲性真菌感染所導致的致盲性眼病，臨床治療較為棘手。目前臨床上采用的抗真菌滴眼液多為脂溶性混懸液，存在角膜局部滲透作用差、刺激性強、毒性大、半衰期短、需頻繁用藥等問題，治療手段匱乏導致真菌性角膜炎的致盲率居高不下，目前臨床上用于真菌性角膜炎的伏立康唑滴眼液，滴用后局部代謝快，無法長時間維持有效的局部作用濃度，頻繁滴眼會導致患者依從性差，并引起眼部刺激癥狀；那他霉素作為一種混懸制劑，是治療真菌性角膜炎的有效藥物，但其在淚液中的溶解度及溶解速度受淚液分泌的影響，因此很難達到持續釋放的效果，其溶解性差、角膜穿透性低等缺陷限制了其在臨床上的應用。

申請號為CN201910318888.6的中國專利公開了一種鹽酸洛美沙星滴眼液及其制備工藝，該滴眼液篩選海藻酸鈉作為增稠賦形劑，與助溶添加劑和注射用水溶脹形成透明溶液，再與等滲調節劑甘油、眼內壓調節劑甘露醇、生物降解助劑混合后，再通過緩沖液調節pH，過濾、無菌封裝得到。申請號為CN201010044868.3的中國專利公開了一種滴眼液及其制備方法，該滴眼液的組成及其按體積百分比的含量為牛血清0.1％～5％、增稠劑5％～15％、酸堿調節液1％～5％、抗生素0.5％～2％、重組蛋白5％～20％、余為平衡鹽溶液，將增稠劑、牛血清、抗生素和重組蛋白加到平衡鹽溶液中，用酸堿調節劑調pH值，用滲透壓緩沖劑調滲透壓，經膜過濾除菌；或將重組蛋白制成無菌微粉，將牛血清溶解于平衡鹽溶液中，調節pH值，膜過濾除菌，將重組粉末溶于該溶液中，即得滴眼液。以上兩個現有技術使用原料較多、工藝較為復雜，且制得的滴眼液未公開對真菌的抑制作用，也未公開對嚴重真菌性角膜炎的治療作用及療效。因此研發一種原料品種少、制備工藝簡單、抗真菌且抗炎效果好的藥物新劑型十分重要。

現有技術對于那他霉素的主要改良形式為制備納米脂質顆粒裝載藥物，該類脂質顆粒的制備需要多種核心脂質以及表面活性劑，并通過對顆粒表面進行多層化學修飾來完善載藥顆粒性能，原料繁多、工藝復雜，那他霉素需要經過物理包封、眼表釋放等過程才能作用于角膜。現有開發的裝載那他霉素聚乙二醇納米脂質顆粒的羧乙烯基聚合物、瓜耳膠和硼酸膠凝體系僅研究了凝膠體系的角膜滲透性、眼表及淚液中的藥物保留率，但是沒有對比該凝膠體系與那他霉素相比是否增強了抗真菌活性，也沒有研究其對真菌性角膜炎的是否具有切實的治療作用。申請號為CN201911030779.0的中國申請專利公開了一種那他霉素聚合物膠束滴眼液及其制備方法，通過將聚乙二醇-聚甲基丙烯酸甘油酯嵌段共聚物置于無水乙醇中自我組裝成交聯膠束包載那他霉素制得那他霉素聚合物膠束，其載藥量可達10～30％，包封率達到94％以上，本發明提供的滴眼液能夠延長那他霉素的釋放時間，減少用藥次數，但真菌性角膜炎的治療作用與純那他霉素作用想近，沒有明顯提高治療效果。