[發明專利]具有影響腫瘤細胞鈣離子通道的三氮唑衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110236472.7
• 申請日: 2021-03-03
• 公開（公告）號: CN113527334B
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 孫秀偉;劉曉斐;姚小軍;王文君;王育偉
• 申請（專利權）人: 濟南愛思醫藥科技有限公司;姚小軍
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14;A61P35/00
• 代理公司: 淄博啟智達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 37280
• 代理人: 王燕

本發明涉及藥物化學合成技術領域，具體涉及一種具有影響腫瘤細胞鈣離子通道的三氮唑衍生物及其制備方法和應用。本發明以度魯特韋為先導化合物，利用藥物拼接原理，通過click反應，將度魯特韋結構中的芐基變為1,2,3?三氮唑結構，得到一種新的化合物，能夠通過影響腫瘤細胞中的鈣離子通道來抑制腫瘤細胞的生長，具有顯著的應用價值。

技術領域

本發明涉及藥物化學合成技術領域，具體涉及一種具有影響腫瘤細胞鈣離子通道的三氮唑衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

度魯特韋是一種安全高效且具有較高基因屏障和良好藥代特性的HIV整合酶抑制劑，是由美國葛蘭素史克旗下公司所研發，于2013年由食品藥品監督管理局FDA批準上市。度魯特韋通過與整合酶活性部位結合來阻斷逆轉錄病毒脫氧核糖核酸(DNA)整合的鏈轉移步驟。該藥物每日僅服用一次，對于治療首次感染HIV-1患者，療效與每日服用兩次的雷特格韋的作用相當，并且安全性高，具有強效的抗耐藥屬性，度魯特韋作為FDA優先審評藥物，預計2020年銷售額將達26億美元。臨床前研究結果顯示其毒性小，沒有基因毒性和致癌毒性，在大于臨床劑量27倍時沒有出現明顯的生育毒性和致畸毒性。臨床研究顯示度魯特韋對初次治療的HIV感染者、當前療法治療失敗但未使用整合酶抑制藥治療的患者的治療效果均優于對照藥；對抗病毒治療失敗、且對雷特格韋和/或埃替格韋耐藥的成人患者也顯示出良好的療效。

腫瘤是當今世界危及人類生命的一種常見的嚴重疾病，已成為導致人類死亡的“第二大殺手”。據統計，2035年全球癌癥死亡人數將增加到1315萬人，但是目前上市的絕大多數化療藥物不良反應較多，很多患者不能耐受以致死亡。因此，抗腫瘤藥物的研究開發在當今生命科學領域中極富挑戰性而且意義重大。因為HIV會降低人體免疫力，進而會導致病人容易患各種腫瘤，而且目前關于度魯特韋的研究主要在抗HIV方面，還沒有發現其能夠應用到治療別的疾病。

中國專利CN107759607A公開了一種具有抗腫瘤活性的三氮唑并二氮卓化合物及其制備方法，屬于醫藥合成技術領域。該專利的技術要點為：

該專利對乳腺癌細胞MCF-7和肝癌細胞HepG2均有抑制作用。

度魯特韋是一類具有二酮酸結構的HIV整合酶抑制劑，通過羰基與HIV整合酶靶點中的Mg²⁺相互作用介導，進而抑制HIV整合酶的活性。度魯特韋對腫瘤細胞沒有抑制作用，對肺癌細胞H460和H1975的抑制率IC50都在100uM以上，可以認為無效；因此可以保留度魯特韋結構中的二酮酸結構，并引入了1,2,3-三氮唑結構，使其具有抗腫瘤活性。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有影響腫瘤細胞鈣離子通道的三氮唑衍生物，以度魯特韋為先導化合物，利用藥物拼接原理，通過click反應，將度魯特韋結構中的芐基變為1,2,3-三氮唑結構，得到一種新的化合物，能夠通過影響腫瘤細胞中的鈣離子通道來抑制腫瘤細胞的生長，具有顯著的應用價值；本發明的同時提供其制備方法和應用。

本發明解決其技術問題所采取的技術方案是：

本發明所述的具有影響腫瘤細胞鈣離子通道的三氮唑衍生物，其結構式如下：

本發明所述的具有影響腫瘤細胞鈣離子通道的三氮唑衍生物的制備方法，包括以下步驟：

(1)4-甲氧基乙酰乙酸甲酯與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應，得到(Z)-2-((2,2-甲基氨基)亞甲基)-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯；(Z)-2-((2,2-甲基氨基)亞甲基)-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯與草酸二甲酯發生環合反應，經氧氮轉化后水解，得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氫-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯；或者