[發明專利]具有影響腫瘤細胞鈣離子通道的三氮唑衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110236472.7
• 申請日: 2021-03-03
• 公開（公告）號: CN113527334B
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 孫秀偉;劉曉斐;姚小軍;王文君;王育偉
• 申請（專利權）人: 濟南愛思醫藥科技有限公司;姚小軍
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14;A61P35/00
• 代理公司: 淄博啟智達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 37280
• 代理人: 王燕

1.一種具有影響腫瘤細胞鈣離子通道的三氮唑衍生物，其特征在于，該化合物的結構式如下：

。

2.一種權利要求1所述的具有影響腫瘤細胞鈣離子通道的三氮唑衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）4-甲氧基乙酰乙酸甲酯與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應，得到(Z)-2-((2,2-甲基氨基)亞甲基)-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯；(Z)-2-((2,2-甲基氨基)亞甲基)-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯與草酸二甲酯發生環合反應，經氧氮轉化后水解，得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氫-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯；或者

4-甲氧基乙酰乙酸甲酯與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應后，直接與草酸二甲酯發生環合反應，經氧氮轉化后水解，得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氫-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯；

（2）1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氫-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯與間氨基苯乙炔縮合得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氫-3-甲氧基-4-氧代-2,5-二甲酸吡啶-2-甲酸甲酯-5-(3-炔基苯氨基)甲酰胺；

（3）D(+)α-甲基芐胺與乙酰乙酸乙酯反應得到1R-3-(1’-甲基芐胺)-2-丁烯酸乙酯；在硼氫化鈉和催化劑作用下，1R-3-(1’-甲基芐胺)-2-丁烯酸乙酯手性催化加氫，得到(1R,2R)-3-(1’-甲基芐胺)-2-丁酸乙酯甲酸鹽；

（4）在硼氫化鈉和氯化鋅作用下或在頻那醇硼烷和醋酸鑭作用下或在氫化鋁鋰作用下，(1R,2R)-3-(1’-甲基芐胺)-2-丁酸乙酯甲酸鹽得到(1R,2R)-3-(1’-甲基芐胺)-2-丁醇；

（5）(1R,2R)-3-(1’-甲基芐胺)-2-丁醇與S-扁桃酸反應，得到R-3-氨基丁醇-S-扁桃酸鹽；或者(1R,2R)-3-(1’-甲基芐胺)-2-丁醇與乙酸反應，得到R-3-氨基丁醇-乙酸鹽；

（6）1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氫-3-甲氧基-4-氧代-2,5-二甲酸吡啶-2-甲酸甲酯-5-(3-炔基苯氨基)甲酰胺與R-3-氨基丁醇-S-扁桃酸鹽或R-3-氨基丁醇-乙酸鹽反應，得到(4R,12AS)-3,4,6,8,12,12A-六氫-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]惡嗪-9-(3-炔基苯氨基)甲酰胺；

或者

1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氫-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯在催化劑作用下與3-氨基丁醇反應，得到(4R,12AS)-3,4,6,8,12,12A -六氫-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]惡嗪-9-羧酸；之后再與間氨基苯乙炔經過酰化反應得到 (4R,12AS)-3,4,6,8,12,12A-六氫-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]惡嗪-9-(3-炔基苯氨基)甲酰胺；

（7）(4R,12AS)-3,4,6,8,12,12A-六氫-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]惡嗪-9-(3-炔基苯氨基)甲酰胺與2-三氟甲基苯基疊氮發生click反應，得到具有影響腫瘤細胞鈣離子通道的三氮唑衍生物。