[發(fā)明專利]具有生物活性的度魯特韋衍生物及其制備方法和應用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202110236467.6 | 申請日： | 2021-03-03 |
| 公開（公告）號： | CN113527333B | 公開（公告）日： | 2022-08-05 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 李月明;毛龍飛;吳瓊;汪貞貞;孫秀偉;劉曉斐;姚小軍;王文君;王育偉 | 申請（專利權(quán)）人： | 南開大學;濟南愛思醫(yī)藥科技有限公司;姚小軍 |
| 主分類號： | C07D498/14 | 分類號： | C07D498/14;A61P35/00 |
| 代理公司： | 淄博啟智達知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 37280 | 代理人： | 王燕 |
| 地址： | 300350 天津*** | 國省代碼： | 天津;12 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 具有 生物 活性 度魯特韋 衍生物 及其 制備 方法 應用 | ||
本發(fā)明涉及藥物化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有生物活性的度魯特韋衍生物及其制備方法，該衍生物結(jié)構(gòu)式如下：其中：R1為甲基或氫；R2為甲基、異丙基、苯基、芐基、含氮雜環(huán)、含硫雜環(huán)或含氧雜環(huán)；R3為氫、甲基、乙基、苯基、芐基、含氮雜環(huán)、含硫雜環(huán)或含氧雜環(huán)。其制備方法是1?(2,2?二甲氧基乙基)?1,4?二氫?3?甲氧基?4?氧代?2,5?吡啶二甲酸?2?甲酯脫保護成醛，先與氨基丁醇環(huán)合后，再與氨基化合物發(fā)生酰化反應，最后與疊氮經(jīng)click反應，得到目標化合物。本發(fā)明的衍生物對人體腫瘤細胞具有增殖抑制活性。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有生物活性的度魯特韋衍生物及其制備方法和應用。
背景技術(shù)
人類免疫缺陷病(human immunodeficiency virus,HIV)于1981年在美國首次發(fā)現(xiàn)，是一種感染人類免疫系統(tǒng)細胞的慢病毒(lentivirus)，屬逆轉(zhuǎn)錄病毒的一類。該病毒破壞人體的免疫能力，導致免疫系統(tǒng)失去抵抗力，從而導致各種疾病及癌癥得以在人體內(nèi)生存，最終導致艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征，至今無有效的根治療法。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(Highly Active Antiretroviral Therapy,HAART)是艾滋病的常規(guī)治療方法，該方法采用一個基礎(chǔ)藥物與兩個核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合應用。整合酶抑制劑通過抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄生成的雙鏈DNA整合至宿主染色體發(fā)揮抗HIV活性，可作為基礎(chǔ)藥物使用。
度魯特韋(Dolutegraver,DTG)是一種安全高效且具有較高基因屏障和良好藥代特性的整合酶抑制劑，是由美國葛蘭素史克旗下公司所研發(fā)，于2013年由FDA批準上市。度魯特韋通過與整合酶活性部位結(jié)合來阻斷逆轉(zhuǎn)錄病毒脫氧核糖核酸(DNA)整合的鏈轉(zhuǎn)移步驟。該藥物每日僅服用一次，對于治療首次感染HIV-1患者，療效與每日服用兩次的雷特格韋的作用相當，并且安全性高，具有強效的抗耐藥屬性，度魯特韋作為FDA優(yōu)先審評藥物，預計2020年銷售額將達26億美元。臨床前研究結(jié)果顯示其毒性小，沒有基因毒性和致癌毒性，在大于臨床劑量27倍時沒有出現(xiàn)明顯的生育毒性和致畸毒性。臨床研究顯示度魯特韋對初次治療的HIV感染者、當前療法治療失敗但未使用整合酶抑制藥治療的患者的治療效果均優(yōu)于對照藥；對抗病毒治療失敗、且對雷特格韋和/或埃替格韋耐藥的成人患者也顯示出良好的療效。
腫瘤是當今世界危及人類生命的一種常見的嚴重疾病，已成為導致人類死亡的第二大殺手。據(jù)統(tǒng)計，2035年全球癌癥死亡人數(shù)將增加到1315萬人，但是目前上市的絕大多數(shù)化療藥物不良反應較多，很多患者不能耐受以致死亡。因此，抗腫瘤藥物的研究開發(fā)在當今生命科學領(lǐng)域中極富挑戰(zhàn)性而且意義重大。因為HIV會降低人體免疫力，進而會導致病人容易患各種腫瘤，而且目前關(guān)于度魯特韋的研究主要在抗HIV方面，還沒有發(fā)現(xiàn)其能夠應用到治療別的疾病。本發(fā)明對度魯特韋進行結(jié)構(gòu)改造，以度魯特韋為母核，根據(jù)生物活性亞結(jié)構(gòu)拼接原理，通過click反應設(shè)計合成了一系列衍生物，并且我們利用CCK-8法評價了目標化合物對十多種人腫瘤細胞增殖抑制活性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有生物活性的度魯特韋衍生物，對人體腫瘤細胞具有抑制活性；本發(fā)明的同時提供其制備方法和應用。
本發(fā)明所述的具有生物活性的度魯特韋衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下：
其中：
R1為甲基或氫；
R2為亞甲基、異丙基、苯基、芐基、含氮雜環(huán)、含硫雜環(huán)或含氧雜環(huán)；
R3為氫、甲基、乙基、苯基、芐基、含氮雜環(huán)、含硫雜環(huán)或含氧雜環(huán)。
所述的具有生物活性的度魯特韋衍生物的制備方法，包括以下步驟：
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