[發(fā)明專利]具有生物活性的度魯特韋衍生物及其制備方法和應(yīng)用有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202110236467.6 | 申請(qǐng)日： | 2021-03-03 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN113527333B | 公開（公告）日： | 2022-08-05 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 李月明;毛龍飛;吳瓊;汪貞貞;孫秀偉;劉曉斐;姚小軍;王文君;王育偉 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 南開大學(xué);濟(jì)南愛思醫(yī)藥科技有限公司;姚小軍 |
| 主分類號(hào)： | C07D498/14 | 分類號(hào)： | C07D498/14;A61P35/00 |
| 代理公司： | 淄博啟智達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 37280 | 代理人： | 王燕 |
| 地址： | 300350 天津*** | 國(guó)省代碼： | 天津;12 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 具有 生物 活性 度魯特韋 衍生物 及其 制備 方法 應(yīng)用 | ||
1.一種具有生物活性的度魯特韋衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如下：
其中：
R1為甲基或氫；
R2為亞苯基；
R3為氫、甲基、乙基、苯基或芐基。
2.一種權(quán)利要求1所述的具有生物活性的度魯特韋衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
（1）1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氫-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯脫保護(hù)成醛后，與氨基丁醇環(huán)合得到3,4,6,8,12,12A-六氫-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]惡嗪-9-羧酸；
（2）3,4,6,8,12,12A-六氫-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]惡嗪-9-羧酸與氨基苯乙炔酰化，得到3,4,6,8,12,12A-六氫-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]惡嗪-9-(X-炔基苯氨基)甲酰胺；
其中，X為2、3或4；所述的氨基苯乙炔為2-氨基苯乙炔、3-氨基苯乙炔或4-氨基苯乙炔；
（3）酰化產(chǎn)物與疊氮直接經(jīng)click反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物A；目標(biāo)化合物A脫甲基，得到目標(biāo)化合物B；
或者酰化產(chǎn)物脫甲基后再與疊氮發(fā)生click反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物B。
3.一種權(quán)利要求1所述的具有生物活性的度魯特韋衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
（1）1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氫-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯脫保護(hù)成醛后，與氨基丁醇環(huán)合得到3,4,6,8,12,12A-六氫-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]惡嗪-9-羧酸；
（2）室溫下將3,4,6,8,12,12A-六氫-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]惡嗪-9-羧酸，HATU，DIPEA，氨基苯乙炔，N,N-二甲基甲酰胺混合反應(yīng)11-13h，加水打漿，抽濾，干燥得到3,4,6,8,12,12A-六氫-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]惡嗪-9-(X-炔基苯氨基)甲酰胺；
其中，X為2、3或4；所述的3,4,6,8,12,12A-六氫-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]惡嗪-9-羧酸，HATU，DIPEA，氨基苯乙炔的摩爾比為1:1:2:1-2；所述的氨基苯乙炔為2-氨基苯乙炔、3-氨基苯乙炔或4-氨基苯乙炔；
（3）酰化產(chǎn)物與疊氮直接經(jīng)click反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物A；目標(biāo)化合物A脫甲基，得到目標(biāo)化合物B；
或者酰化產(chǎn)物脫甲基后再與疊氮發(fā)生click反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物B。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的具有生物活性的度魯特韋衍生物的制備方法，其特征在于，
步驟（1）如下：將1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氫-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯加入溶劑中，在氬氣保護(hù)下加熱至60-70℃，反應(yīng)2-6h；反應(yīng)完全，再加入氨基丁醇，升溫至70-85℃，反應(yīng)2-8h；濃縮后加入二氯甲烷和水，分出下層有機(jī)相，濃縮得到3,4,6,8,12,12A-六氫-7-甲氧基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]惡嗪-9-羧酸；
所述的1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氫-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二甲酸-2-甲酯、氨基丁醇的摩爾比為1:1-3；所述的溶劑為苯磺酸和乙腈的混合液、甲酸和乙酸、甲酸或乙酸。
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