[發明專利]一種具有pH和谷胱甘肽雙重響應的雙藥物控釋系統及其制備方法

有效

• 申請號: 202110235183.5
• 申請日: 2021-03-03
• 公開（公告）號: CN113018251B
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 孔泳;李尚基;康靜
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/519;A61K31/7068;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/69;A61P35/00;C01B33/18
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 劉妍妍

本發明屬于材料合成和生物醫藥領域，涉及一種具有pH和谷胱甘肽雙重響應的雙藥物控釋系統及其制備方法，所述雙藥物控釋系統采用介孔二氧化硅構建，以透明質酸鈉作為門控材料封堵介孔二氧化硅的孔道；所述介孔二氧化硅的介孔孔道中負載有阿糖胞苷；所述介孔二氧化硅與殼聚糖、羧甲基纖維素鈉形成凝膠體系，所述凝膠體系中負載有甲氨蝶呤。本發明的有益效果是：所制備的pH和谷胱甘肽雙重響應的雙藥物控釋系統能夠同時負載兩種抗癌藥物，并在腫瘤的微酸性和高濃度谷胱甘肽環境下實現兩類藥物的先后釋放。該雙藥物控釋系統制備簡單、生物相容性高，可廣泛應用于生物醫藥領域。

技術領域

本發明涉及一種具有pH和谷胱甘肽雙重響應的雙藥物控釋系統及其制備方法，屬于材料合成和生物醫藥領域。

背景技術

單藥物控釋系統是目前研究廣泛的一類藥物控釋系統。然而，長期使用單一的一種抗癌藥物，最終會增強癌細胞的耐藥性，從而降低治療效果。因此，雙藥物控釋系統的研發引起了科學家們的廣泛關注。在過去的幾十年里，研究人員開發了各種各樣的藥物控釋系統來輸送不同的藥物或生物活性物質。然而，以往的研究集中于單一給藥系統，往往不能滿足臨床治療的需求。此外，醫藥和生物醫學領域也通常需要不同藥物的多重作用。因此，多藥聯合治療被認為是具有優勢的一種治療方法，在多種疾病的治療中采用多種療效較好的藥物能夠提高治療效果。多藥聯合治療的優點是藥物之間會產生協同作用使單一藥物的用量減少，從而降低藥物的毒副作用。同時將兩種不同的藥物封裝在單一藥物載體中是一個巨大的挑戰，也是智能藥物控釋的一個重要研究方向。大量證據表明，多藥聯合用藥可有效提高抗腫瘤效率，并且能夠減少副作用和癌細胞的多藥耐藥性。因此，能夠封裝和遞送多種藥物的控釋系統的開發是智能藥物遞送的一個重要研究方向。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有pH和谷胱甘肽雙重響應的雙藥物控釋系統的制備方法，能夠同時負載兩種抗癌藥物，并在腫瘤的微酸性和高濃度谷胱甘肽環境下實現兩類藥物的先后釋放。該雙藥物控釋系統制備簡單、生物相容性高，可廣泛應用于生物醫藥領域。

一種具有pH和谷胱甘肽雙重響應的雙藥物控釋系統，所述雙藥物控釋系統采用介孔二氧化硅構建，以透明質酸鈉作為門控材料封堵介孔二氧化硅的孔道；所述介孔二氧化硅的介孔孔道中負載有阿糖胞苷；所述介孔二氧化硅與殼聚糖、羧甲基纖維素鈉形成凝膠體系，所述凝膠體系中負載有甲氨蝶呤。

本發明還提供一種具有pH和谷胱甘肽雙重響應的雙藥物控釋系統制備方法，包括以下步驟：

將氨基化的介孔二氧化硅加入到阿糖胞苷溶液中，磁力攪拌后離心分離，得到阿糖胞苷/氨基化的介孔二氧化硅；

將阿糖胞苷/氨基化的介孔二氧化硅加入到活化后的透明質酸鈉溶液中，磁力攪拌后加入胱胺，反應后冷凍干燥、充分研磨，得到阿糖胞苷/介孔二氧化硅/透明質酸鈉；

將羧甲基纖維素鈉采用高碘酸鈉氧化，得到氧化羧甲基纖維素鈉，將氧化羧甲基纖維素鈉溶解于甲氨蝶呤溶液中，再加入阿糖胞苷/介孔二氧化硅/透明質酸鈉，待其分散均勻后，加入殼聚糖和冰醋酸，冷凍干燥后得到雙藥物控釋系統。

進一步的，氨基化的介孔二氧化硅制備過程中，以十六烷基三甲基溴化銨為模板劑。

進一步的，氨基化的介孔二氧化硅制備方法為：將十六烷基三甲基溴化銨加入到氨水、去離子水和乙醇的混合溶液中，將混合溶液機械攪拌30分鐘，隨后將正硅酸乙酯和3-氨丙基三乙氧基硅烷先后逐滴加入到連續攪拌的溶液中，反應6小時后，將沉淀物離心分離，并用去離子水和無水乙醇反復洗滌后干燥，將干燥后的固體放入到無水甲醇和鹽酸的混合溶液中75℃下回流24h以除去模板劑十六烷基三甲基溴化銨，重復3次，將產物用無水乙醇和去離子水反復洗滌，并在50℃下干燥后研磨，即得氨基化的介孔二氧化硅。

進一步的，活化透明質酸鈉溶液的步驟為：將透明質酸鈉加入到一定pH的磷酸鹽緩沖溶液中磁力攪拌12h后溶解，再加入1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺以活化透明質酸鈉，在37℃下反應15min。