[發(fā)明專利]一種具有pH和谷胱甘肽雙重響應(yīng)的雙藥物控釋系統(tǒng)及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110235183.5
• 申請(qǐng)日: 2021-03-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113018251B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-08-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孔泳;李尚基;康靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/06
• 分類號(hào): A61K9/06;A61K31/519;A61K31/7068;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/69;A61P35/00;C01B33/18
• 代理公司: 南京縱橫知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32224
• 代理人: 劉妍妍

1.一種具有pH和谷胱甘肽雙重響應(yīng)的雙藥物控釋系統(tǒng)制備方法，其特征在于，所述雙藥物控釋系統(tǒng)采用介孔二氧化硅構(gòu)建，以透明質(zhì)酸鈉作為門控材料封堵介孔二氧化硅的孔道；所述介孔二氧化硅的介孔孔道中負(fù)載有阿糖胞苷；所述介孔二氧化硅與殼聚糖、羧甲基纖維素鈉形成凝膠體系，所述凝膠體系中負(fù)載有甲氨蝶呤；

所述方法包括以下步驟：

將氨基化的介孔二氧化硅加入到阿糖胞苷溶液中，磁力攪拌后離心分離，得到阿糖胞苷/氨基化的介孔二氧化硅；

將阿糖胞苷/氨基化的介孔二氧化硅加入到活化后的透明質(zhì)酸鈉溶液中，磁力攪拌后加入胱胺，反應(yīng)后冷凍干燥、充分研磨，得到阿糖胞苷/介孔二氧化硅/透明質(zhì)酸鈉；

將羧甲基纖維素鈉采用高碘酸鈉氧化，得到氧化羧甲基纖維素鈉，將氧化羧甲基纖維素鈉溶解于甲氨蝶呤溶液中，再加入阿糖胞苷/介孔二氧化硅/透明質(zhì)酸鈉，待其分散均勻后，加入殼聚糖和冰醋酸，冷凍干燥后得到雙藥物控釋系統(tǒng)；

氨基化的介孔二氧化硅制備過(guò)程中，以十六烷基三甲基溴化銨為模板劑；

氨基化的介孔二氧化硅制備方法為：將十六烷基三甲基溴化銨加入到氨水、去離子水和乙醇的混合溶液中，將混合溶液機(jī)械攪拌30分鐘，隨后將正硅酸乙酯和3-氨丙基三乙氧基硅烷先后逐滴加入到連續(xù)攪拌的溶液中，反應(yīng)6小時(shí)后，將沉淀物離心分離，并用去離子水和無(wú)水乙醇反復(fù)洗滌后干燥，將干燥后的固體放入到無(wú)水甲醇和鹽酸的混合溶液中75℃下回流24h以除去模板劑十六烷基三甲基溴化銨，重復(fù)3次，將產(chǎn)物用無(wú)水乙醇和去離子水反復(fù)洗滌，并在50℃下干燥后研磨，即得氨基化的介孔二氧化硅。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有pH和谷胱甘肽雙重響應(yīng)的雙藥物控釋系統(tǒng)制備方法，其特征在于，活化透明質(zhì)酸鈉溶液的步驟為：將透明質(zhì)酸鈉加入到磷酸鹽緩沖溶液中磁力攪拌12h后溶解，再加入1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺以活化透明質(zhì)酸鈉，在37℃下反應(yīng)15min。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有pH和谷胱甘肽雙重響應(yīng)的雙藥物控釋系統(tǒng)制備方法，其特征在于，氧化羧甲基纖維素鈉的制備步驟為：將羧甲基纖維素鈉在超純水中溶解12h，加入高碘酸鈉，將該溶液在避光條件下連續(xù)攪拌24h，然后添加乙二醇攪拌2h后終止反應(yīng)，將產(chǎn)物置于透析袋放到去離子水中純化3天，在-45℃下冷凍干燥48h即得氧化羧甲基纖維素鈉。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有pH和谷胱甘肽雙重響應(yīng)的雙藥物控釋系統(tǒng)制備方法，其特征在于，加入殼聚糖和冰醋酸后，在-45℃下冷凍干燥48h。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有pH和谷胱甘肽雙重響應(yīng)的雙藥物控釋系統(tǒng)制備方法，其特征在于，阿糖胞苷溶液的濃度是20～80μg/mL；甲氨蝶呤溶液的濃度是20～80μg/mL。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有pH和谷胱甘肽雙重響應(yīng)的雙藥物控釋系統(tǒng)制備方法，其特征在于，磷酸鹽緩沖溶液的pH是6.0~7.5。

7.一種具有pH和谷胱甘肽雙重響應(yīng)的雙藥物控釋系統(tǒng)，其特征在于，由權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述方法制備而成。

8.權(quán)利要求7所述的具有pH和谷胱甘肽雙重響應(yīng)的雙藥物控釋系統(tǒng)在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。