[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的玉米赤霉烯酮及其合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110234827.9
• 申請日: 2021-03-03
• 公開（公告）號: CN112979605A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄧曉軍;趙超敏;曲栗;曹晨;郭會;李仁軍;朱倩;徐敏;胡旭平;陳武煉
• 申請（專利權(quán)）人: 上海海關(guān)動植物與食品檢驗檢疫技術(shù)中心;上海安譜實驗科技股份有限公司
• 主分類號: C07D313/00
• 分類號: C07D313/00;C07B59/00
• 代理公司: 上海科律專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 31290
• 代理人: 金碎平

1.一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的玉米赤霉烯酮，其特征在于，該穩(wěn)定同位素標(biāo)記的玉米赤霉烯酮結(jié)構(gòu)式為：

2.一種如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定同位素標(biāo)記的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，以穩(wěn)定同位素¹³C標(biāo)記的苯-¹³C₆作為起始原料和穩(wěn)定同位素的來源，經(jīng)過硝化反應(yīng)、硝基還原反應(yīng)、苯環(huán)溴代反應(yīng)、胺基消去反應(yīng)、甲氧基化反應(yīng)、維爾斯邁爾-哈克反應(yīng)、醛基氧化反應(yīng)和去甲基化反應(yīng)得到穩(wěn)定同位素¹³C標(biāo)記的2，4，6-三羥基苯甲酸-苯環(huán)-¹³C₆，然后經(jīng)過羥基羧基的內(nèi)酯化反應(yīng)、光延反應(yīng)上甲基、羥基和三氟甲磺酸酐的酯化反應(yīng)、施蒂勒反應(yīng)、羥基氧化成醛基反應(yīng)、格式反應(yīng)上乙烯基、羥基TBS保護反應(yīng)、羧酸和醇的酯化反應(yīng)、羥基脫TBS保護反應(yīng)、羥基氧化成酮羰基反應(yīng)、烯烴復(fù)分解反應(yīng)、烯烴選擇性還原反應(yīng)以及脫甲基反應(yīng)得到穩(wěn)定同位素¹³C標(biāo)記的玉米赤霉烯酮-苯環(huán)-¹³C₆。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的玉米赤霉烯酮的合成方法，其特征在于，具體合成步驟為：

S1：將含有硝酸和硫酸的混合溶液以1～2滴/秒的速度滴加到苯-¹³C₆中，滴加過程中，控制溶液溫度在40～50℃范圍內(nèi)，滴加完成后，升溫至60～70℃保持30～50分鐘，柱層析分離提純，得到化合物1；

S2：將還原劑分散在甲醇中，以1～2滴/秒的速度滴加到化合物1和催化劑的甲醇溶液中，滴加過程中，控制溶液溫度在0～5℃范圍內(nèi)，滴加完成后，保持0～5℃反應(yīng)10～30分鐘，柱層析分離提純，得到化合物2；

S3：將金屬溴化物溶解在過氧化氫中，以1～2滴/秒的速度滴加到化合物2和鹽酸的混合溶液中，滴加過程中，控制溶液溫度在10～20℃范圍內(nèi)，滴加完成后，保持10～20℃反應(yīng)10～20小時，得到化合物3；

S4：將亞硝酸鈉分成3～5等份，分批加入含有化合物3和硫酸的乙醇溶液中，加入過程中，控制溶液溫度在20～30℃范圍內(nèi)，加入完成后，保持20～30℃反應(yīng)1～3小時，然后將溫度升高到80～100℃，保持10～20小時，柱層析分離提純，得到化合物4；

S5：將化合物4、甲醇鈉、甲酸甲酯和銅鹽的甲醇溶液置于密封管內(nèi)，通氮氣鼓泡除氧20～40分鐘，密封后，加熱至110～140℃，保持10～20小時，柱層析分離提純，得到化合物5；

S6：將N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的混合溶液以1～2滴/秒的速度滴加到化合物5中，滴加過程中，控制溶液溫度在0～5℃范圍內(nèi)，滴加完成后，保持0～5℃反應(yīng)1～5小時，柱層析分離提純，得到化合物6；

S7：將化合物6溶解在甲醇中，加入堿溶液，升高溫度至60～70℃，保持10～30分鐘，然后以1～2滴/秒的速度滴加過氧化氫溶液，滴加過程中，控制溶液溫度在60～70℃范圍內(nèi)，滴加完成后，保持60～70℃反應(yīng)3～6小時，柱層析分離提純，得到化合物7；

S8：將化合物7溶解在干燥無水的二氯甲烷中，將無水氯化鋁分成3～5等份，分批加入，加入完成后，升高溫度至40～50℃，保持10～20小時，柱層析分離提純，得到化合物8；

S9：將化合物8溶解在乙二醇二甲醚中，依次加入4-二甲胺吡啶和丙酮，將溫度降至0～5℃，以1～2滴/秒的速度滴加氯化亞砜，滴加過程中，控制溶液溫度在0～5℃范圍內(nèi)，滴加完成后，保持0～5℃反應(yīng)2～6小時，柱層析分離提純，得到化合物9；

S10：將化合物9、甲醇和膦試劑溶解在無水溶劑中，以1～2滴/秒的速度滴加偶氮試劑溶液，滴加過程中，控制溶液溫度在0～5℃范圍內(nèi)，滴加完成后，溫度升高至20～30℃，保持3～6小時，柱層析分離提純，得到化合物10；

S11：將化合物10溶解在吡啶中，以1～2滴/秒的速度滴加三氟甲磺酸酐，滴加過程中，控制溶液溫度在0～5℃范圍內(nèi)，滴加完成后，保持0～5℃反應(yīng)3～6小時，柱層析分離提純，得到化合物11；

S12：氮氣保護下，將化合物11溶解在干燥無水的N-甲基吡咯烷酮中，依次加入三(二亞芐基丙酮)二鈀-氯仿絡(luò)合物、三(2-呋喃)磷化氫和無水氯化鋰，在20～30℃溫度下保持10～30分鐘，然后以1～2滴/秒的速度滴加含有(E)-6-三正丁基錫基-5-己烯-1-醇的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴加過程中，控制溶液溫度在20～30℃范圍內(nèi)，滴加完成后，升高溫度至50～80℃，保持2～6小時，柱層析分離提純，得到化合物12；

S13：氮氣保護下，將化合物12溶解在干燥無水的二氯甲烷中，依次加入碘苯二乙酸和2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物，加入過程中，控制溶液溫度在0～5℃范圍內(nèi)，加入完成后，升高溫度至20～30℃，保持2～6小時，柱層析分離提純，得到化合物13，立即進行下一步反應(yīng)；

S14：氮氣保護下，將化合物13溶解在干燥無水的四氫呋喃中，溫度降至-80～-75℃，然后以1～2滴/秒的速度滴加乙烯基溴化鎂的四氫呋喃溶液，滴加過程中，控制溶液溫度在-80～-75℃范圍內(nèi)，滴加完成后，在-80～-75℃溫度下保持2～6小時，柱層析分離提純，得到化合物14；

S15：氮氣保護下，將化合物14溶解在干燥無水的二氯甲烷中，溫度降至0～5℃，加入堿，在0～5℃溫度下保持10～30分鐘，然后以1～2滴/秒的速度滴加羥基保護試劑，滴加過程中，控制溶液溫度在0～5℃范圍內(nèi)，滴加完成后，升高溫度至20～30℃，保持30～60分鐘，柱層析分離提純，得到化合物15；

S16：氮氣保護下，將(S)-(+)-4-戊烯-2-醇溶解在干燥無水的四氫呋喃中，溫度降至0～5℃，將氫化鈉分成3～5等份，分批加入，加入完成后，升高溫度至20～30℃，保持1～3小時，再將溫度降至0～5℃，以1～2滴/秒的速度滴加化合物15的四氫呋喃溶液，滴加完成后，升高溫度至20～30℃，保持4～8小時，柱層析分離提純，得到化合物16；

S17：氮氣保護下，將化合物16溶解在干燥無水的四氫呋喃中，溫度降至0～5℃，以1～2滴/秒的速度滴加氟化氫吡啶絡(luò)合物的四氫呋喃溶液，滴加完成后，升高溫度至20～30℃，保持10～20小時，柱層析分離提純，得到化合物17；

S18：氮氣保護下，將化合物17溶解在干燥無水的二氯甲烷中，溫度降至0～5℃，加入戴斯-馬丁氧化劑，加入完成后，升高溫度至20～30℃，保持2～6小時，柱層析分離提純，得到化合物18；

S19：氮氣保護下，將化合物18溶解在干燥無水的二氯甲烷中，加入Grubbs II代催化劑，加入完成后，升高溫度至40～50℃，保持2～6小時，柱層析分離提純，得到化合物19；

S20：氮氣保護下，將溴化亞銅溶解在干燥無水的四氫呋喃中，溫度降至-5～0℃，加入紅鋁的甲苯溶液，加入完成后，在-5～0℃溫度下保持30～60分鐘，然后將溫度降至-80～-75℃，以1～2滴/秒的速度滴加化合物19的四氫呋喃溶液，在-80～-75℃溫度下保持10～30分鐘，然后升高溫度至-30～-10℃，保持1～3小時，柱層析分離提純，得到化合物20；

S21：氮氣保護下，將化合物20溶解在干燥無水的苯中，溫度控制在5～15℃，加入碘化鋁的苯溶液，在5～15℃溫度下保持30～60分鐘，柱層析分離提純，得到玉米赤霉烯酮-苯環(huán)-¹³C₆。