[發明專利]用于長效穩定釋放的嗎替麥考酚酯納米制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202110233932.0
• 申請日: 2021-03-03
• 公開（公告）號: CN112999196B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發明（設計）人: 李科;周韻;左楊
• 申請（專利權）人: 西安醫學院
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/34;A61K47/22;A61K31/5377;A61P37/06
• 代理公司: 西安弘理專利事務所 61214
• 代理人: 韓玙

本發明公開的一種用于長效穩定釋放的嗎替麥考酚酯納米制劑及其制備方法，包括配制嗎替麥考酚酯和泊洛沙姆混合母液，鞣花酸、Tris?HCl及鹽酸多巴胺母液，將嗎替麥考酚酯和泊洛沙姆混合母液滴加到Tris?HCl母液中，之后在混合溶液中加入鞣花酸母液和鹽酸多巴胺母液，最后除雜即得。本發明將MMF制成納米顆粒制劑，并使用鞣花酸增強MMF分子與PDA納米包材間π鍵堆積作用的穩定性，克服了現有PDA納米載藥顆粒制備工藝的缺陷，可以有效確保單分散MMF納米顆粒制劑生產過程中的良品率，且涉及的相關材料均為臨床常見輔料和藥物，安全性有所保障。依此制得的納米載藥顆粒粒徑較為均一適中，單分散性好，包載性能更加穩定。

技術領域

本發明屬于納米制劑技術領域，具體涉及一種用于長效穩定釋放的嗎替麥考酚酯納米制劑，本發明還涉及一種用于長效穩定釋放的嗎替麥考酚酯納米制劑的制備方法。

背景技術

器官移植是多種器官衰竭性疾病終末期的最終選擇，接受移植的患者需終身服用適宜的免疫抑制劑，否則機體會出現細胞免疫和體液免疫介導的排斥反應，嚴重影響到移植器官的存活率。霉酚酸(mycophenolic?acid，MPA)對淋巴細胞具有高度選擇作用，是一種高效的選擇性、可逆性、非競爭性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，可抑制淋巴細胞鳥嘌呤核苷酸的合成，從而抑制淋巴細胞的增殖進以有效阻止免疫排斥反應的發生。嗎替麥考酚酯(Mycophenolate?Mofetil，MMF)是MPA的2-乙酸酯化物，較MPA的半衰期更長，代謝穩定性更強，因此可將MMF作為免疫抑制劑用于預防器官移植排斥反應。在目前的MMF用藥方案中，接受器官移植的患者需長期持續用藥，導致該藥的毒副反應的發生率較高，具體包括消化系統疾病如結腸炎、免疫抑制引起的嚴重感染、呼吸衰竭等呼吸系統癥狀以及骨髓抑制等，由于其常與糖皮質激素聯合應用，還存在著增加淋巴瘤和其他惡性腫瘤發生的風險。如若能實現在減少給藥次數的同時使血藥濃度長期穩定維持在治療窗內，則能使MMF的治療效果更穩定，并使其毒副反應的發生率降低。因此開發出一種MMF長效緩釋控釋制劑具有潛在而廣泛的需求。

聚多巴胺(polydopamine，PDA)可經多巴胺(dopamine)在堿性環境下經氧化自聚合生成，由于其具有優異的粘附性，PDA能沉積并附著于多種材料表面并形成仿生涂層，例如在張達威，楊景智，馬菱薇，李曉剛的專利CN202011080736.6中，將聚多巴胺兩性離子共聚物在醫用金屬表面固化成膜，獲得聚多巴胺兩性離子抗菌涂層，可將其用于醫療器械和植入體材料的開發。進一步控制反應條件，并借助PDA與各種藥物結構中苯環間的π-π共軛作用，可使PDA對藥物進行包覆，實現藥物荷載，進而制成相應的納米顆粒制劑，給藥后納米包材—PDA在體內逐步穩定降解，即能實現藥物的長效緩釋。這種納米顆粒制劑具有生物相容性高、穩定性好、降解性穩定、藥物代謝穩定性明顯改善等優勢。

雖然上述納米藥物載體技術已逐漸發展成熟，PDA也已有諸多該方面的應用，但在現有工藝中，簡單地反應制得的PDA納米顆粒仍然存在一些缺陷。例如在徐莉，肖敏，李銀萍的專利CN201910046351.9中，他們將葡萄糖作為靶向分子，通過共價鍵將其連接到PDA材料上，作為靶向分子，在PDA納米粒形成后再荷載抗腫瘤藥物，以這種工藝制得的納米顆粒載藥量低至10.03％，無法實現藥物的高效荷載。而在丁楊，張華清，陳杰等人的專利CN202010934764.3中，雖將上述專利的工藝進行了改良，先將抗腫瘤藥物和腫瘤靶向蛋白與PDA結合后再制成載藥納米粒，但所得納米粒依然存在藥物釋放率不夠穩定、適當增加藥物濃度后細胞毒性明顯增大等缺陷。

上述PDA納米載藥顆粒的劣勢產生的更深層次的原因在于PDA與要荷載的藥物在分子結構和理化性質等方面存在差異，使得PDA與藥物分子間π鍵堆積的穩定性并不高。

鞣花酸是一種廣泛存在的天然多酚類物質，已驗證其分子內多酚二內酯的結構能增強PDA與藥物分子間π鍵堆積作用的穩定性，可以顯著改善PDA納米載藥顆粒的包載性能和釋放穩定性。不僅如此，鞣花酸對化學物質誘導的癌變及其他多種癌變有明顯的抑制作用，可以降低MMF誘發惡性腫瘤的風險。因此，可將鞣花酸用作PDA包載嗎替麥考酚酯納米顆粒的穩定劑，而目前尚無鞣花酸在相關方面應用的報道。