[發(fā)明專利]醫(yī)用水凝膠組合物、醫(yī)用水凝膠及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110231563.1
• 申請(qǐng)日: 2021-03-02
• 公開（公告）號(hào): CN112999418B
• 公開（公告）日: 2022-11-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳紅慶;費(fèi)舟;張海濤;龍小燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華東數(shù)字醫(yī)學(xué)工程研究院
• 主分類號(hào): A61L27/20
• 分類號(hào): A61L27/20;A61L27/24;A61L27/22;A61L27/38;A61L27/02;A61L27/50;A61L27/52;A61L27/54;A61L27/58;A61K47/36;A61K47/42;A61K47/46;A61K47/02;A61K9/06
• 代理公司: 北京林達(dá)劉知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發(fā)明提供了一種醫(yī)用水凝膠組合物、醫(yī)用水凝膠及其制備方法，醫(yī)用水凝膠組合物包括第一組分、第二組分以及第三組分；其中，所述第一組分包括修飾有醛基的透明質(zhì)酸或其衍生物；所述第二組分包括水溶性殼聚糖或其衍生物；所述第三組分包括含有氨基的天然物質(zhì)和海藻酸鹽；其中，所述修飾有醛基的透明質(zhì)酸或其衍生物、所述水溶性殼聚糖或其衍生物、所述含有氨基的天然物質(zhì)以及所述海藻酸鹽的質(zhì)量比為0.1～1:0.1～1:1～10:0.5～2。醫(yī)用水凝膠組合物所用材料為水溶性天然高分子，生物相容性好，可以與細(xì)胞良好復(fù)合，降解產(chǎn)物安全無毒，不存在過敏反應(yīng)或者毒性反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)用水凝膠組合物，醫(yī)用水凝膠及其制備方法，特別涉及一種水凝膠生物墨水及其制備方法和應(yīng)用，更具體地，本發(fā)明涉及一種長(zhǎng)期、高保真的體內(nèi)生物墨水體系及其制備方法和應(yīng)用，屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。

背景技術(shù)

三維生物打印技術(shù)已經(jīng)能夠制作各種高保真度(打印成品與設(shè)計(jì)的一致性程度)的組織工程支架，實(shí)現(xiàn)組織缺陷的精確修復(fù)，特別是在硬組織修復(fù)領(lǐng)域，目前已有3D打印的骨組織支架應(yīng)用到臨床，如3D打印金屬髖臼杯等。然而，在軟組織工程，特別是深部軟組織領(lǐng)域，如大腦深處、血管、肌肉等方面，由于水凝膠的收縮/膨脹行為，所打印支架存在變形，缺乏長(zhǎng)期的高保真打印結(jié)構(gòu)，這仍然是限制軟組織3D打印支架向臨床轉(zhuǎn)化的主要障礙。收縮行為往往導(dǎo)致支架對(duì)組織缺損的填充不夠完全，且使水凝膠內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)過于密集，無法進(jìn)行有效的營(yíng)養(yǎng)和氧氣輸送。膨脹行為會(huì)導(dǎo)致缺損部位的高張力，致使組織修復(fù)遲緩，以及持續(xù)的內(nèi)部機(jī)械載荷導(dǎo)致支架結(jié)構(gòu)破碎。

到目前為止，大多數(shù)報(bào)道試圖通過改善生物墨水的粘彈性或在體內(nèi)直接進(jìn)行光敏生物打印來實(shí)現(xiàn)軟組織的精確修復(fù)。然而，僅僅提高打印保真度并不一定能保證結(jié)構(gòu)體的長(zhǎng)期的體內(nèi)保真度。此外，在這些結(jié)構(gòu)中，因?yàn)楦呓宦?lián)度、光引發(fā)劑等因素影響，封裝的細(xì)胞通常缺乏長(zhǎng)期的細(xì)胞活力。為了解決這一障礙，有必要尋找一種生物墨水，可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期體內(nèi)保真度、長(zhǎng)期細(xì)胞存活率和適用于體溫打印的生物墨水。

由于良好的生物相容性、易于使用和價(jià)格低廉等因素，明膠(GEL)和海藻酸鹽(ALG)是目前研究最多、最成熟、最有望向臨床轉(zhuǎn)化的生物墨水系統(tǒng)，因此，對(duì)該生物墨水系統(tǒng)進(jìn)行改進(jìn)是實(shí)現(xiàn)上述要求的一種經(jīng)濟(jì)實(shí)用的途徑。在此體系中，所得凝膠受到鈣離子濃度的影響較大，在體內(nèi)環(huán)境下，鈣離子無法進(jìn)行有效補(bǔ)充，鈣離子濃度的降低致使水凝膠不斷溶解，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)體坍縮。收縮行為通常通過增加明膠比例來抵消。然而，過量的明膠使結(jié)構(gòu)過于致密而無法進(jìn)行物質(zhì)交換，不利于細(xì)胞存活。同時(shí)，上述凝膠的溫度敏感性也限制了其只能在低溫環(huán)境下打印成型，限制了應(yīng)用場(chǎng)景。

透明質(zhì)酸(HA)和殼聚糖都是常見的生物相容性天然高分子，比GEL具有更強(qiáng)的吸水和保水性。這兩種多糖均以醛基透明質(zhì)酸(AHA)和N-羧甲基殼聚糖(CMC)的形式被廣泛用于制備基于席夫堿鍵合的可注射細(xì)胞負(fù)載水凝膠。但過大的吸水率以及席夫堿的動(dòng)態(tài)交聯(lián)性能，使得該類水凝膠在水環(huán)境下進(jìn)行過度的膨脹直至碎裂。

引用文獻(xiàn)1公開了一種動(dòng)態(tài)交聯(lián)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠及其制備方法與應(yīng)用。所述動(dòng)態(tài)交聯(lián)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠由主網(wǎng)絡(luò)和次網(wǎng)絡(luò)于水性介質(zhì)中經(jīng)穿插纏結(jié)形成；主網(wǎng)絡(luò)為動(dòng)態(tài)的共價(jià)鍵交聯(lián)聚合物；次網(wǎng)絡(luò)為離子鍵交聯(lián)聚合物；共價(jià)鍵交聯(lián)聚合物由聚合物A與聚合物B經(jīng)共價(jià)鍵交聯(lián)形成；離子鍵交聯(lián)聚合物由聚合物C與離子化合物經(jīng)離子鍵交聯(lián)形成。但是該動(dòng)態(tài)交聯(lián)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠所采用人工合成材料，其生物相容性受到極大限制，很難作為包載細(xì)胞的水凝膠用于3D打印。