[發明專利]一種結晶工藝制備多粘菌素甲磺酸鈉的方法

有效

• 申請號: 202110229262.5
• 申請日: 2021-03-02
• 公開（公告）號: CN113121646B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: 宋志倩;王繪磚;常國棟;王婷
• 申請（專利權）人: 河北圣雪大成制藥有限責任公司
• 主分類號: C07K7/62
• 分類號: C07K7/62;C07K1/36;C07K1/34;C07K1/30
• 代理公司: 石家莊君聯專利代理事務所(特殊普通合伙) 13125
• 代理人: 李安君

本發明屬于合成抗生素提取純化技術領域，具體涉及一種結晶工藝制備多粘菌素甲磺酸鈉的方法，(1)粘菌素、甲醛和亞硫酸氫鈉在一定條件下反應得到多粘菌素甲磺酸鈉溶液，干燥后，得到多粘菌素甲磺酸鈉粗品；(2)將多粘菌素甲磺酸鈉粗品用溶劑A在30?45℃攪拌溶解，多粘菌素甲磺酸鈉粗品與溶劑A的質量體積為1:3?10，攪拌溶解時間為0.5?5h，保溫過濾得到不溶物鈉鹽，得到濾液；(3)濾液緩慢降溫至0?20℃，然后加入不良溶劑B，溶劑B體積為濾液體積的20?50％，攪拌結晶，轉速20?60轉/min，時間0.5?3h；(4)過濾，濾餅干燥得到多粘菌素甲磺酸鈉，步驟短、操作簡單、收率高，適合商業化推廣生產。

技術領域

本發明屬于合成抗生素提取純化技術領域，具體涉及一種結晶工藝制備多粘菌素甲磺酸鈉的方法。

背景技術

多粘菌素甲磺酸鈉是硫酸粘菌素的前體藥物，是硫酸粘菌素引入甲烷磺酸基后的產物，目的是降低硫酸粘菌素的毒性。因為硫酸粘菌素毒性太大，在美國作為非腸道給藥是不允許的，一般口服用于治療腸道感染，經化學修飾后的磺粘菌素毒性會大大降低，LD50降低了50倍以上，因此可以作為靜脈給藥，是治療綠膿桿菌感染的首選藥物。

關于多粘菌素甲磺酸鈉的合成方法已屬公知技術，即以硫酸多粘菌素E為原料，用水溶解后，先加甲醛溶液，然后再加亞硫酸氫鈉溶液進行反應，即得粘菌素甲磺酸鈉粗品溶液。在粗品溶液中存在大量雜質，未反應完全的硫酸多粘菌素E原料，及由該原料引入的硫酸根和過量的反應物甲醛和亞硫酸氫鈉。因此，要想得到純度較高的目的產物，必須最大程度地去除這些雜質，這樣才能得到高活性的多黏菌素E甲磺酸鈉。CN102161694B該專利提供了一種使用樹脂進行分離純化的工藝，生產操作繁瑣，而且需要使用大量的酸堿來再生樹脂，對環境造成一定的負擔。CN101525377B該專利提供了一種使用超濾膜進行分離純化的工藝，該方法操作周期長，且收率受到超濾膜設備死體積限制，在實際生產中很難達到較高收率。

根據FREEMANH.McMILLAN的文獻《SodiumColistimethateI:DissociationsofAminomethanesulfonatesinAqueousSolution》，認為多粘菌素甲磺酸鈉的中性水溶液各組分處于一種復雜的平衡狀態。我們的初步實驗也證實在多粘菌素甲磺酸鈉在水溶液中各組分的含量很不穩定，對pH和時間比較敏然。因此以上兩個專利提到的多粘菌素甲磺酸鈉的制備方法存在一個明顯的缺點：極易造成多粘菌素甲磺酸鈉的組分變化，影響成品質量。并且以上兩種制備都是小批量制備，不適合大規模生產，因此，有必要發明一種操作簡單、工藝穩定，且制得的產品符合藥典要求的多粘菌素甲磺酸鈉，并使其生產量及質量達到工業化生產要求。

發明內容

本發明為了解決上述現有技術中存在的問題，提供了一種結晶工藝制備多粘菌素甲磺酸鈉的方法，能夠縮短操作時間、簡化操作步驟，提高收率，同時還能夠滿足質量要求，適合工業化大規模生產。

本發明采用的具體技術方案是：一種結晶工藝制備多粘菌素甲磺酸鈉的方法，關鍵是，包括以下步驟：

(1)粘菌素、甲醛和亞硫酸氫鈉在一定條件下反應得到多粘菌素甲磺酸鈉溶液，干燥后，得到多粘菌素甲磺酸鈉粗品；

(2)將多粘菌素甲磺酸鈉粗品用溶劑A在30-45℃攪拌溶解，多粘菌素甲磺酸鈉粗品與溶劑A的質量體積為1:3-10，攪拌溶解時間為0.5-5h，保溫過濾得到不溶物鈉鹽，得到濾液，其中溶劑A為甲醇+水混合溶劑或者乙醇+水混合溶劑；

(3)濾液緩慢降溫至0-20℃，然后加入不良溶劑B，溶劑B體積為濾液體積的20-50％，攪拌結晶，轉速20-60轉/min，時間0.5-3h；其中溶劑B為丙酮、乙腈或乙醚其中一種或至少兩種；

(4)過濾，濾餅干燥得到多粘菌素甲磺酸鈉。

優選的，所述的步驟(2)甲醇+水混合溶劑甲醇含量95-97％，多粘菌素甲磺酸鈉粗品與甲醇+水混合溶劑的質量體積1:3-5。