[發(fā)明專利]阿特比靈C以及其中間體化合物的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110227988.5
• 申請(qǐng)日: 2021-03-02
• 公開（公告）號(hào): CN114249643A
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 莊明熙;莊淋翔;呂明軒;沈文鵬;林蕓甄;莊季璇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國(guó)璽干細(xì)胞應(yīng)用技術(shù)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C51/09
• 分類號(hào): C07C51/09;C07C59/52;C07C67/343;C07C69/732
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 陳燕嫻

本發(fā)明是關(guān)于一種阿特比靈C(Artepillin C，ARC)的合成方法以及一種可供制備阿特比靈C(Artepillin C)的中間體化合物的合成方法，其中阿特比靈C的結(jié)構(gòu)式如下式(IV)所示，以及所述中間體化合物如下式(II)所示。所述合成方法包含以下步驟：第一反應(yīng)步驟：在堿起始劑的存在下，將如式I所示的化合物A與3,3?二甲基丙烯溴混合進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)過(guò)第一反應(yīng)時(shí)間后終止反應(yīng)，生成如式II所示的阿特比靈C中間體；第二反應(yīng)步驟：將所述阿特比靈C中間體溶于醇類水溶液中，再與堿金屬鹽類混合進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)過(guò)第二反應(yīng)時(shí)間后生成阿特比靈C(Artepillin C)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物的制備方法，特別是關(guān)于阿特比靈C(Artepillin C)的合成方法、以及其中間體的合成方法。

背景技術(shù)

蜂膠具有抗氧化、抗癌等多種功效，目前已有許多研究與論文發(fā)現(xiàn)或證實(shí)，蜂膠可有效縮小腫瘤、殺死癌細(xì)胞、抑制惡性腫瘤增大和轉(zhuǎn)移、減輕化療不良反應(yīng)、提高抗癌免疫力，及改善纖維化等效果，這是因?yàn)榉淠z中含有類黃酮、阿特比靈C(Artepillin C)、酵素及有機(jī)酸等成分，具有抑制及殺滅不良癌細(xì)胞作用的功能。

阿特比靈C(Artepillin C)為巴西蜂膠特有的活性成分。近年來(lái)，在蜂膠的研究中說(shuō)明了阿特比靈C在癌細(xì)胞及神經(jīng)修復(fù)的作用，其不僅具有抑制癌細(xì)胞增生、爬行及促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的作用，也具有抗氧化及幫助神經(jīng)突觸生長(zhǎng)的作用，因阿特比靈C對(duì)于癌癥醫(yī)學(xué)及神經(jīng)再生領(lǐng)域被認(rèn)為是未來(lái)發(fā)展成藥的候選成分。

從巴西蜂膠中萃取阿特比靈C的方法已發(fā)展多年，例如歐洲專利EP0976399B1，是將浸泡粉碎蜂膠塊的乙醇，甘油和/或水的步驟中得到可用的蜂膠萃取物，再用陰離子交換樹脂處理萃取物中的類黃酮類與阿特比靈C成分；然而，此方法的有機(jī)溶劑處理去除蜂膠中蠟質(zhì)成分的過(guò)程，會(huì)造成阿特比靈C與類黃酮成分的嚴(yán)重?fù)p失。另外，中國(guó)申請(qǐng)專利CN1108057A則是將蜂膠置于甘油中浸泡、加熱、攪拌并進(jìn)行熱過(guò)濾，制備出一種水溶性蜂膠，但所述方法并無(wú)法去除蜂膠中蠟質(zhì)成分，且助溶劑會(huì)大大地降低蜂膠中的阿特比靈C與類黃酮成分的純度，無(wú)法有效發(fā)揮蜂膠的機(jī)能功效，可知習(xí)知但利用萃取獲得阿特比靈C的方法皆存在純度無(wú)法提升的問(wèn)題。再者，隨著巴西蜂膠的出口量逐年下降，利用萃取從巴西蜂膠中獲得Artepillin C的作法的難度也隨之提升。

因此，業(yè)界開始透過(guò)全合成的方式制備蜂膠中活性成分阿特比靈C，藉以克服純度不足以及蜂膠原料逐年下降的問(wèn)題，也更易于品質(zhì)管控。然而，現(xiàn)行合成阿特比靈C制程具有起始劑價(jià)格高昂、反應(yīng)溶劑毒性高、步驟繁瑣、以及反應(yīng)耗時(shí)且最終產(chǎn)率低等問(wèn)題，僅適用于毫克層級(jí)的量，難以大量生產(chǎn)并應(yīng)用于商業(yè)銷售。

因此，各界莫不亟待能夠開發(fā)出一種新的合成方法，能夠克服上述問(wèn)題，并且能夠有利于大量生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

因而，有鑒于此，本發(fā)明人乃對(duì)于上述習(xí)用技術(shù)的問(wèn)題點(diǎn)潛心檢討各種可能的解決方案，經(jīng)由大量的分析試驗(yàn)研究后，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)一種新穎的阿特比靈C(Artepillin C)的合成方法，可以有效地解決案有技術(shù)存在的問(wèn)題和缺點(diǎn)，不但簡(jiǎn)化了合成步驟，更能夠大量生產(chǎn)應(yīng)用于商業(yè)銷售之中。

意即，本發(fā)明的目的在于提供一種阿特比靈C(Artepillin C，ARC)的合成方法，其系包含以下步驟：第一反應(yīng)步驟：在堿起始劑的存在下，將如式I所示的化合物A與3,3-二甲基丙烯溴混合進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)過(guò)第一反應(yīng)時(shí)間后終止反應(yīng)，生成第一反應(yīng)產(chǎn)物，所述第一反應(yīng)產(chǎn)物包含有如式II所示的阿特比靈C中間體；

在式I及式II中，R為C_1-6烷基；

第二反應(yīng)步驟：將所述阿特比靈C中間體溶于醇類水溶液中，再與堿金屬鹽類混合進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)過(guò)第二反應(yīng)時(shí)間后生成第二反應(yīng)產(chǎn)物，所述第二反應(yīng)產(chǎn)物包含有如式IV所示的阿特比靈C；

其中