[發明專利]一種合成7-氨基氯硝西泮化合物的方法

有效

• 申請號: 202110227760.6
• 申請日: 2021-03-01
• 公開（公告）號: CN113072509B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發明（設計）人: 袁偉成;楊磊;趙建強;周鳴強;王浩宇;王振華;游勇
• 申請（專利權）人: 中國科學院成都有機化學有限公司
• 主分類號: C07D243/26
• 分類號: C07D243/26
• 代理公司: 成都市熠圖知識產權代理有限公司 51290
• 代理人: 楊兵

本發明公開了一種合成7?氨基氯硝西泮化合物的方法，屬于有機合成技術領域，該制備方法是以2?氰基?4?硝基苯胺為起始原料出發經氧化偶聯、酰胺化、親和取代反應、分子內Wittig反應、還原反應等過程得到目標化合物；本發明為7?氨基氯硝西泮提供了一條全新的合成路線，本發明的方法合成步驟短，操作安全，后處理簡便，在整個反應過程中僅用到常規的酸堿和溶劑，成本低廉，并且收率提高了20%以上。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，尤其涉及一種合成7-氨基氯硝西泮化合物的方法。

背景技術

氯硝西泮屬于苯二氮卓類藥物，1975年美國食品藥物管理局(FDA)批準上市，其作用與地西泮(安定)相似，但抗驚厥作用較地西泮強5～10倍，在催眠、抗焦慮、癲癇、驚厥方面作用明顯且迅速。而7-氨基氯硝西泮作為其代謝產物，對于它研究必不可少。

目前，關于7-氨基氯硝西泮的合成方法的報道很少。文獻Steiger.N.,Sach.G.,J.Med.Chem.1963,6,3,261–265.中報道了對產物直接硝化然后再對其進行還原，但涉及選擇性的問題，具體操作起來較為困難。

另外，在EP2687854A1中公開了一種由對位取代的苯胺，經過傅克?；磻沙芍虚g體(Ⅰ)，該方法如果對位取代基為鹵原子取代時，能夠正常發生反應，但如果對位為硝基取代時反應，首先中間體(I)的合成進行困難，溫度高達200℃，而且在后續關環成中間體(IV)時會伴隨六元環副產物的出現，造成收率較低。

因此，鑒于7-氨基氯硝西泮在藥物方面的研究具有重要意義，設計開發新的收率較高、成本較低的合成路線具有重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的就在于提供一種合成7-氨基氯硝西泮化合物的方法，以解決上述問題。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案是這樣的：一種合成7-氨基氯硝西泮化合物的方法，包括以下步驟：

(1)2-氰基-4-硝基苯胺與2-氯苯硼酸在添加金屬試劑和添加劑的條件下，在反應溶劑A中發生氧化偶聯反應得到中間體(Ⅰ)，反應溫度為0-100℃，優選100℃，100℃確保反應發生的同時收率更高；

(2)步驟(1)所得中間體(Ⅰ)在堿的作用下與酰鹵試劑在反應溶劑B中反應得到中間體(Ⅱ)，反應溫度為0-50℃，優選25℃，該溫度操作簡單同時保證收率；

(3)步驟(2)所得中間體(Ⅱ)與疊氮化合物在反應溶劑C中反應得到中間體(Ⅲ)，反應溫度為0-50℃，優選25℃；

(4)步驟(3)所得中間體(Ⅲ)與三苯基膦在反應溶劑D中反應得到中間體(Ⅳ)，反應溫度為0-100℃，優選100℃；

(5)步驟(4)所得中間體(Ⅳ)采用還原劑在反應溶劑E中經還原反應得到目標產物(Ⅴ)，反應溫度為0-50℃，優選50℃，該反應溫度下反應較為干凈，得到較高收率的產物；

其中，上述中間體(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)及目標產物(Ⅴ)的結構如下所示：

本發明是以2-氰基-4-硝基苯胺為起始原料出發經氧化偶聯、酰胺化、親和取代反應、分子內Wittig反應、還原反應等過程得到目標化合物，其反應方程式如下：