[發明專利]一種雙靶向聚合物藥物納米載體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110224141.1
• 申請日: 2021-03-01
• 公開（公告）號: CN112957480B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: 王錦玉;游云;李新健;劉德文;仝燕
• 申請（專利權）人: 中國中醫科學院中藥研究所
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/64;A61K47/54;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京高航知識產權代理有限公司 11530
• 代理人: 李浩

本發明提供一種雙靶向聚合物藥物納米載體，屬于納米生物醫藥材料領域，所述納米載體包括由聚乳酸羥基乙酸?聚乙二醇嵌段共聚物形成的納米材料，所述納米材料表面修飾有腫瘤靶向功能分子和腦靶向肽，所述腫瘤靶向功能分子為葉酸，所述腦靶向肽與納米材料間通過巰基?馬來酰亞胺基相連；本發明以可生物降解的聚乳酸?羥基乙酸為核，通過表面修飾腫瘤靶向功能分子和腦靶向肽，得到Angiopep?2/葉酸雙靶向聚合物藥物納米載體，可有效克服BBB的屏障，同時靶向腫瘤細胞，可用作包載藥物靶向治療腦膠質瘤的納米制劑。

技術領域

本發明涉及納米生物醫藥材料領域，具體涉及一種雙靶向聚合物藥物納米載體及其制備方法和應用。

背景技術

腦膠質瘤是中樞神經系統發病率最高的腫瘤，約占顱內腫瘤46％，被認為是最具破壞性和致命性的腫瘤之一，有很強的惡性增殖能力、高度浸潤能力和快速復發能力。由于腦腫瘤組織與正常組織界限不清，手術難以完全切除腫瘤，成功率低，血-腦屏障(BBB)、血液-腦脊液屏障(BCB)和血-腫瘤屏障(BTB)的存在，也使大部分化療藥難以到達腦組織，腫瘤部位的藥物富集濃度低，不足以殺死腫瘤細胞。所以，盡管經過手術、放療和化療等綜合治療，但患者的中位生存期仍小于16個月。有研究證實，新型烷化劑—替莫唑胺具有良好的抗膠質瘤作用，但其在顱內的濃度僅為血液的40％。因此，將藥物包載于可穿透上述屏障并具有腦瘤靶向能力的智能載藥系統中，提高腫瘤組織藥物濃度的同時降低藥物的毒副作用，可作為治療此病癥的重要突破點之一。

血腦屏障(blood brain barrier，BBB)是一種多細胞血管結構，將中樞神經系統(Central Nervous System，CNS)與外周血液循環隔離。BBB是一種高選擇性、半滲透性的結構和化學屏障，主要通過嚴格控制分子和離子的通道。一方面根據神經元的需要即時提供營養和氧氣，另一方面排除了98％以上的小分子候選藥物和幾乎100％的大分子藥物，從而保護大腦免受毒素和病原體的傷害，嚴密地控制著中樞神經系統的微環境，保證正常的神經元功能。因此BBB通透性是藥物滲透進入中樞神經系統的限速因素。克服BBB的屏障作用，成功將藥物尤其是生物技術藥物如多肽蛋白/基因等遞送入腦是實施腦部疾病治療的首要條件；另一方面，由于藥物對病變部位缺乏選擇性，入腦后呈現全腦分布，難以濃集到病變部位，而腦組織是人體的中樞，其功能復雜，且神經元對損傷非常敏感，因此藥物全腦分布不僅減少到達病變部位的藥物濃度，使治療作用減弱，而且可能造成對正常中樞的嚴重毒副作用，如何使藥物濃集于腦病變部位對于腦部疾病的治療具有十分重要的意義。

發明內容

針對上述問題，本發明提供一種雙靶向聚合物藥物納米載體及其制備方法和應用。

本發明的目的采用以下技術方案來實現：

一種雙靶向聚合物藥物納米載體，包括由聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物形成的納米材料，所述納米材料表面修飾有腫瘤靶向功能分子和腦靶向肽，所述腫瘤靶向功能分子為葉酸，所述腦靶向肽與納米材料間通過巰基-馬來酰亞胺基相連。

本發明的另一目的在于提供一種前述雙靶向聚合物藥物納米載體的制備方法，包括以下步驟：

S1、分別稱取PLGA-PEG-MAL、PLGA-PEG-FA和PLGA-PEG-OMe，混合得到混合料，加入二氯甲烷溶解后，加入第一膽酸鈉溶液，經脈沖超聲處理后得到初乳液，將所述初乳液逐滴加入到第二膽酸鈉溶液中，滴加完成后減壓蒸餾除去二氯甲烷，得到納米粒膠體溶液，將所述納米粒膠體溶液超濾或離心分離沉淀，制得葉酸靶向納米膠束；

S2、將S1制得的所述葉酸靶向納米膠束重新分散在去離子水中，按巰基與馬來酰亞胺基的摩爾比為2：1加入腦靶向肽Angiopep-2，然后封閉反應體系，在室溫下攪拌反應，反應結束后超濾或離心分離沉淀，洗滌后制得所述雙靶向聚合物藥物納米載體；