[發(fā)明專利]噻吩并嘧啶類衍生物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110219576.7
• 申請日: 2021-02-26
• 公開（公告）號: CN113354660A
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王玉光;吳添智;張農(nóng)
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州再極醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D401/04;C07D211/46
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 薛琦;陳卓

本發(fā)明公開了一種噻吩并嘧啶類衍生物及其制備方法。本發(fā)明提供了一種如式B所示化合物的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟：保護氣體氛圍下，溶劑中，在催化劑和堿的存在下，將如式C所示化合物與如式K所示化合物進行如下所示的偶聯(lián)反應(yīng)，即可；所述的催化劑包括鈀類化合物和膦配體。本發(fā)明的制備方法可提高產(chǎn)物收率，降低生產(chǎn)成本；同時反應(yīng)條件簡單，工藝可操作性強，利于工業(yè)生產(chǎn)，減少三廢的生成。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種噻吩并嘧啶類衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(1-哌啶-4-基)-1氫-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-2-氨是一種強的JAK，F(xiàn)GFR，F(xiàn)LT3激酶抑制劑，在腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、過敏性疾病以及心血管疾病的治療方面具有良好的應(yīng)用前景。該化合物描述在專利CN106366093A并具有如下化學結(jié)構(gòu)：

CN106366093A公開了該化合物的制備方法：

上述合成路線中，NaBH₄為硼氫化鈉，MnO₂為二氧化錳，NIS為N-碘代丁二酰亞胺，TFA為三氟乙酸，Pd(dppf)Cl₂為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀，DIAD為偶氮二甲酸二異丙酯，PPh₃為三苯基膦，Pd/C為鈀炭，Pd₂(dba)₃為三(二亞芐基丙酮)二鈀，RuPhos為2-雙環(huán)已基膦-2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯。

但上述方法存在反應(yīng)步數(shù)較多，產(chǎn)率低，需要柱層析分離純化等問題，不適合工業(yè)放大生產(chǎn)，所以有必要改進其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有的噻吩并嘧啶類衍生物的制備方法中存在的收率低、不適合工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷，而提供了一種噻吩并嘧啶類衍生物及其制備方法。本發(fā)明提供了一種新的合成思路，本發(fā)明的制備方法可提高產(chǎn)物收率，降低生產(chǎn)成本；同時反應(yīng)條件簡單，工藝可操作性強，利于工業(yè)生產(chǎn)，減少三廢的生成。

本發(fā)明提供了一種如式B所示化合物的制備方法，其包括以下步驟：保護氣體氛圍下，溶劑中，在催化劑和堿的存在下，將如式C所示化合物與如式K所示化合物進行如下所示的偶聯(lián)反應(yīng)，即可；所述的催化劑包括鈀類化合物和膦配體；

其中，X為Br或I；

R為H或C₁-C₃烷基。

所述的如式B所示化合物的制備方法中，X優(yōu)選Br。

所述的如式B所示化合物的制備方法中，R優(yōu)選C₁-C₃烷基，更優(yōu)選甲基。

所述的如式B所示化合物的制備方法中，所述的溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的溶劑，優(yōu)選水和有機溶劑的混合溶劑。所述的有機溶劑優(yōu)選醚類溶劑，更優(yōu)選二氧六環(huán)。所述的水和有機溶劑的體積比可為本領(lǐng)域常規(guī)的體積比，優(yōu)選1:1-1:10，更優(yōu)選1:2-1:5(例如1:3.3)。

所述的如式B所示化合物的制備方法中，所述的堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿，優(yōu)選無機堿，更優(yōu)選堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉和/或碳酸鉀)。

所述的如式B所示化合物的制備方法中，所述的鈀類化合物可為本領(lǐng)域常規(guī)的鈀類化合物，例如零價鈀或二價鈀鹽，所述的二價鈀鹽優(yōu)選PdCl₂和/或Pd(OAc)₂；

所述的如式B所示化合物的制備方法中，所述的膦配體可為本領(lǐng)域常規(guī)的膦配體，優(yōu)選2-二環(huán)己基膦-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯(X-Phos)和/或1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵，更優(yōu)選2-二環(huán)己基膦-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯。