[發明專利]卡馬西平的清潔高效制備方法

有效

• 申請號: 202110215024.9
• 申請日: 2021-02-25
• 公開（公告）號: CN112961108B
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 郭建國;顧小焱;呂文華;吳孝蘭;夏曉晗
• 申請（專利權）人: 國藥集團化學試劑有限公司
• 主分類號: C07D223/22
• 分類號: C07D223/22
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 馬曉敏

本發明涉及卡馬西平的清潔高效制備方法，其特征在于，包括如下步驟：將亞氨基芪與尿素混合均勻后進行第一階段固相加熱熔融反應，繼續升溫進行第二階段固相加熱熔融反應，反應結束后，冷卻至室溫，粉碎、水洗、干燥后制得粗品卡馬西平；將所述粗品卡馬西平進行熔融結晶，制得純化產品卡馬西平；所述制備方法還包括在所述第一階段固相加熱熔融反應和所述第二階段固相加熱熔融反應的過程中進行超聲波處理；所述第一階段固相加熱熔融反應的溫度為133～140℃、反應時間為45～60min；所述第二階段固相加熱熔融反應的溫度為140～150℃、反應時間為45～60min。本發明方法清潔、高效，卡馬西平收率在90％以上。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及卡馬西平的清潔高效制備方法。

背景技術

卡馬西平(carbamazepine)，化學名5-甲酰胺-5H苯并[b,f]氮雜卓，CAS：298-46-4，結構式：

卡馬西平臨床適應癥包括精神運動性發作、三叉神經痛、躁狂-抑郁癥、中樞性部分性尿崩癥、不寧腿綜合征、偏側面肌痙孿、酒精癖的戒斷綜合征、精神分裂癥性情感性疾病、頑固性精神分裂癥、與邊緣系統功能障礙有關的失控綜合征等等。

卡馬西平的合成方法繁多，基本上采用亞氨基二芐為原料的合成方法中根據形成雙鍵的反應是否含有鹵素試劑可分為有鹵卡馬西平和無鹵卡馬西平，其中有鹵卡馬西平經過酰氯化、溴化脫氫和氨化制得，成本較低；無鹵卡馬西平先經過高溫催化脫氫可得亞氨基芪，通過在5位上酰胺基制得，由于其產物中不含鹵素雜質，質量較好，但制備成本較高。也有以二羧酸二苯胺為起始原料經過四步反應得到卡馬西平，但收率較低約只有40％(現有工藝收率達70％以上)，還需柱層析，工藝復雜，工業化意義不大。

現有技術中報道了無鹵卡馬西平較為典型的制備方法：

方法一：1960年GEIGY專利中公開了將亞氨基芪溶于甲苯中，通光氣，回流反應，制得5-甲酰氯亞氨芪(熔點168-169℃)，然后在乙醇中通氨氣回流反應3h，冷卻結晶、過濾、水洗去氯化銨得粗品，然后無水乙醇重結晶、苯重結晶制得精制卡馬西平。采用苯重結晶不符合原料藥的生產要求。

方法二：DSO Farmakhim專利中公開了將亞氨基芪在丙酮中于硫氰酸鈉和芐氯進行回流反應4h，得5-(N-苯硫酰氯)亞氨基芪(收率75％)。上述產物在氫氧化鈉水溶液中回流2h，得到卡馬西平(收率81％)。兩步收率60.8％。該方法收率較低。

方法三：1989年CIBA-GEIGY公司專利公開了亞氨基芪與異氰酸鹽在三氯乙酸存在下一步制得卡馬西平，收率為95％。

方法四：1998年印度MAX INDIA LIMITED公司專利公開了將亞氨基芪和尿素在冰醋酸中反應，硫酸做催化劑，一步制得卡馬西平(熔點188-189℃)。該工藝避免了劇毒原料光氣的施用，但尿素和冰醋酸用量大，三廢多，收率在80％左右。

現有技術中合成卡馬西平采用溶劑法，且所用溶劑及酰氯試劑繁多，但均需多種有毒的有機溶劑，還涉及中間體分離、提純等，導致工業化生產時溶劑消耗更多、污染大。因此本發明試圖尋找不采用溶劑而直接一步合成卡馬西平的清潔高效制備方法。

發明內容

為了解決現有技術中大量采用溶劑及有毒試劑而產生的污染及制備過程復雜的技術問題，而提供卡馬西平的清潔高效制備方法。本發明方法不采用溶劑及有毒試劑，以亞氨基芪為起始原料直接一步合成卡馬西平，具有較高的收率。

為了達到以上目的，本發明通過以下技術方案實現：

本發明卡馬西平的清潔高效制備方法所涉及的反應方程式如下：