[發明專利]一種負載TGF-β抑制劑Galunsertib的心臟微針貼片及其制備方法

在審

• 申請號: 202110210415.1
• 申請日: 2021-02-25
• 公開（公告）號: CN112972432A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 謝峻;陳海婷
• 申請（專利權）人: 南京鼓樓醫院
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/4709;A61K47/42;A61P9/10
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 朱欣欣

本發明公開了一種負載TGF?β抑制劑Galunsertib的心臟微針貼片及其制備方法；該方法通過將天然高分子水凝膠GelMA和抗纖維化藥物TGF?β抑制劑Galunsertib按一定比例預混，經紫外光交聯固化制備載藥微針貼片；該微針貼片具有良好的力學性能和藥物釋放性能，于心肌梗死后貼附于心外膜表面，微針陣列可吸收組織間液發生溶脹、降解，靶向心肌釋放藥物，抑制心肌纖維化，并且通過形成一定強度的膜結構體系給予心臟機械支持，防止心臟破裂；這種載藥心臟微針貼片可同時具有藥理學和力學治療作用，對于治療心肌梗死后心臟過度纖維化、預防心室重構、改善心功能有良好的前景，并且具有靶向性高、安全性高的優點。

技術領域

本發明涉及生物醫用材料及心肌梗死后組織修復領域，具體涉及的是一種負載TGF-β抑制劑Galunsertib的心臟微針貼片及其制備方法，及其在抑制心肌纖維化、預防心室重構、改善心功能中的應用。

背景技術

急性心肌梗死是威脅國民健康的重大疾病，隨著急診PCI的普及，心梗急性期死亡率顯著下降，但是即便給予積極的血運重建和藥物治療，心梗后合并心功能不全的患者10年死亡率仍大于50％。心梗后的心力衰竭主要是由于不良的心室重構，其中關鍵的病理改變就是心肌纖維化。積極的抗纖維化治療是目前治療心衰的關鍵靶點，但是遺憾的是目前尚無直接抑制心肌纖維化的藥物。心梗后的組織修復過程包括炎癥期、增殖期、成熟期，其中增殖期心臟常駐成纖維細胞大量激活并向肌成纖維細胞轉化，對于疤痕的形成至關重要，隨著疤痕的成熟，部分成纖維細胞逐漸凋亡，但仍有部分成纖維細胞持續活化，造成組織持續纖維化，最終導致心室重構和心功能下降。在疤痕成熟期抑制心肌過度纖維化對于改善患者遠期預后具有巨大的臨床意義。TGF-β/SMAD2/3信號通路激活直接促進肌成纖維細胞轉化，文獻報道抑制TGF-β/SMAD2/3信號可抑制心肌纖維化、改善心室重構。但是由于TGF-β受體遍布于全身各個器官，經靜脈給予TGF-β抑制劑必將導致多器官功能受損，因此尋找靶向心肌投遞TGF-β抑制劑的方法可明顯提高安全性。Galunsertib是一種小分子TGF-β受體激酶抑制劑，可有效抑制TGF-β/SMAD2/3信號通路，抑制肌成纖維細胞活化，有效抑制心肌纖維化。

微針陣列是一種新興的高效、安全、便捷的給藥技術，通過僅有幾百微米的微針穿破組織屏障，實現對特定的器官或組織的靶向給藥。GelMA是一種具有良好生物相容性和生物可降解性的高分子水凝膠，經過交聯形成的三維網狀結構可以為生物分子的高效負載和釋放提供平臺。微針刺入組織后可吸收組織間液，溶脹，降解，從而有效釋放藥物。通過調節交聯度、濃度等可獲得緩慢而均勻的藥物釋放曲線，以提供藥物的長時間緩慢釋放。并且通過形成具有一定強度的膜結構體系，可以給予損傷組織以機械支持，防止心臟破裂。

發明內容

發明目的：本發明提供了一種負載TGF-β抑制劑Galunsertib的心臟微針貼片及其制備方法，所述載藥微針貼片可給予心臟機械支持，并靶向心肌釋放抗纖維化藥物Galunsertib，提供了一種更加安全、高效的給藥策略。

本發明通過GelMA水凝膠負載抗纖維化藥物TGF-β抑制劑Galunsertib，經紫外交聯固化構建得到一種負載TGF-β抑制劑Galunsertib的心臟微針貼片，靶向心肌抑制成纖維細胞過度活化，抑制心肌纖維化，改善心室重構，保護心功能，并且通過形成一定強度的膜結構體系，予以梗死區以機械支持，防止心臟破裂。

技術方案：為達到上述發明目的，本發明采用的一個技術方案是：

一種負載TGF-β抑制劑Galunsertib的心臟微針貼片的制備方法，包括以下步驟：

步驟一，負載TGF-β抑制劑Galunsertib的GelMA預凝膠的制備

(1)將明膠加入PBS溶液(磷酸鹽緩沖溶液)中攪拌至溶解，再逐漸加入甲基丙烯酐攪拌至溶液呈乳白色；