[發明專利]一種改善其可加工性的甲維鹽的合成方法

在審

• 申請號: 202110208347.5
• 申請日: 2021-02-24
• 公開（公告）號: CN112920233A
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發明（設計）人: 吳霜
• 申請（專利權）人: 吳霜
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H17/08
• 代理公司: 沈陽天贏專利代理有限公司 21251
• 代理人: 趙嬛嬛

本發明公開了一種改善其可加工性的甲維鹽的合成方法，是以阿維菌素B1a為起始原料，依次經過氧化、氨化、還原和成鹽四步反應過程獲得甲維鹽。本發明采用的技術方案合成操作便捷，較比傳統路線簡化了工藝步驟，降低了生產成本，并且獲得了收率在70％以上、純度達到95％以上的甲維鹽純品。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種改善其可加工性的甲維鹽的合成方法。

背景技術

甲維鹽的全稱是甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽，是從發酵產品阿維菌素B1開始合成的一種新型高效半合成抗生素殺蟲劑，它具有超高效、低毒(制劑近無毒)、低殘留、無公害等生物農藥的特點。廣泛用于蔬菜、果樹、棉花等農作物上的多種害蟲的防治。目前制備甲維鹽的方法主要是以阿維菌素為原料，將其4’-位上的羥基改造成甲胺基。主要合成步驟經過羥基保護、氧化、氨化、氫化還原、脫保護反應和成鹽反應等得到甲維鹽粗品，工藝過程較為復雜，由于步驟繁多，涉及的消耗及三廢也比較多，導致甲維鹽的生產成本較高，經濟效益低下。因此，有必要對該路線進行優化來降低成分、三廢以及提升甲維鹽的工業化價值。

發明內容

有鑒于此，本發明針對現有技術存在的問題，提供了一種改善其可加工性的甲維鹽的合成方法。本發明的技術方案為：

一種改善其可加工性的甲維鹽的合成方法，是以阿維菌素B1a 為起始原料，依次經過氧化、氨化、還原和成鹽四步反應過程獲得甲維鹽。

進一步地，所述制備方法具體包括以下步驟：

(a)將阿維菌素B1a在溶劑一中溶解，與過氧化二叔丁基在催化劑的作用下進行氧化反應，然后進行后處理得到中間體I；

(b)將中間體I和七甲基二硅氮烷溶于溶劑二中，在堿性催化劑作用下發生氨化反應，然后進行后處理得到中間體II；

(c)將中間體II在催化劑的作用下進行還原反應，然后進行后處理得到4”-甲胺基阿維菌素溶液；

(d)將4”-甲胺基阿維菌素溶液與苯甲酸經成鹽反應得到甲維鹽粗品，然后純化得到甲維鹽純品。

本發明對于阿維菌素B1a的來源無特殊限定，可以為一般市售，或者按照本領域技術人員熟知的方法制備。

本發明的一些實施例中，所述步驟(a)中溶劑一為二甲基甲酰胺或甲苯。

本發明優選地，所述步驟(a)中氧化反應的控制參數為：催化劑為碳酸銀和體積濃度為5％的稀鹽酸，碳酸銀的加入量為阿維菌素 B1a質量的2～4％，反應溫度為5℃以下，反應時間為20～30min。

本發明的一些實施例中，所述步驟(a)中后處理過程包括：在氧化反應體系中依次加入質量濃度為10～15％的碳酸氫鈉溶液和30～35％的亞硫酸鈉溶液混合均勻；過濾后將濾液濃縮至干，并干燥得到中間體I。

本發明優選地，所述步驟(b)中溶劑二為甲苯。

本發明的一些實施例中，所述步驟(b)中氨化反應的控制參數為：堿性催化劑為叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉中的一種，加入量為阿維菌素B1a質量的0.5～0.8％，反應溫度為25～35℃，反應時間為 30min～1h。

在本發明的一些實施例中，所述步驟(b)中后處理過程包括：氨化反應結束后過濾，將濾液濃縮至干，得到中間體II。

在本發明的一些實施例中，所述步驟(c)中還原反應的控制參數為：催化劑為硼氫化鈉，加入量為阿維菌素B1a質量的5％，溶劑為甲苯，反應溫度為40～45℃，反應時間為15～30min。

在本發明的一些實施例中，所述步驟(c)中后處理過程包括：用體積濃度為10％的醋酸溶液終止反應，加入質量濃度為10％的碳酸鈉溶液調pH7～8，分層，水相用甲苯萃取，合并有機相，濃縮至體積剩余1/3～1/4。