[發明專利]一種嘌呤核苷酸中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202110206864.9
• 申請日: 2021-02-24
• 公開（公告）號: CN112961198B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: 石利平;葉金星;陳本順;徐春濤;邱磊;李大偉;孫偉振;程瑞華;萬新強;江濤;朱萍;許鵬
• 申請（專利權）人: 南京歐信醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H1/06;C07H19/167
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 張紅艷

本發明涉及醫藥中間體技術領域，尤其是一種嘌呤核苷酸中間體的制備方法，其合成路線為包括以下步驟：1)將原料化合物V與二氯亞砜/雙氧水反應體系進行氯化反應，得到化合物IV；2)將化合物IV與甲胺進行反應，得到化合物III；3)將化合物III與化合物II在催化劑下進行反應，得到化合物I。本發明對嘌呤核苷酸中間體的合成路線進行了改進，先甲胺化，再加成脫保護，反應條件溫和，操作簡單，且收率和純度都較高，適合工業化大規模生產。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體領域，具體領域為一種用于HCV治療的嘌呤核苷酸中間體的制備方法。

背景技術

丙型肝炎(HCV)是一種RNA單鏈病毒，并且是丙型肝炎病毒屬的成員。據估計，75％的所有肝病病例是由HCV引起的。HCV感染可導致肝硬化和肝癌，如果保持發展，可導致需要肝移植的肝衰竭。全世界約有7100萬人患有慢性HCV感染，并且每年約有399,000人死于HCV，主要死于肝硬化和肝細胞性癌癥。

((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸異丙酯，是阿堤亞制藥公司在研藥品。該藥品是一種新型氨基磷酸酯前藥，對HCV具有強大的體外活性，能顯著地縮短治療持續時間和提高順應性和SVR速率。

目前，原研廠家阿堤亞制藥公司的專利US20160257706A1采用的路線如下：

該路線先采用加成后甲胺化并脫保護，收率分別為57％、84％，收率較低，且后處理需要通過柱純化，不利于工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種反應溫和、收率和純度較高且適合工業生產的嘌呤核苷酸中間體的制備方法，其結構式為

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種嘌呤核苷酸中間體的制備方法，其合成路線如下：

其中X為Cl、Br、I；

具體包括以下步驟：

(1)將原料化合物V與二氯亞砜/雙氧水反應體系進行氯化反應，得到化合物IV；

(2)將化合物IV與甲胺進行反應，反應完畢冷卻后加入堿，過濾，得到化合物III。

(3)將化合物III與化合物II在催化劑存在的條件下進行反應，得到化合物I。

進一步的，所述步驟(1)中，化合物V、二氯亞砜和雙氧水的摩爾比為1：(1～1.4)：(1.2～1.5)。

進一步的，所述步驟(1)中，反應溫度為20～50℃。

進一步的，所述步驟(2)中，所用堿為碳酸鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺中的的至少一種。

進一步的，所述步驟(2)中，所用溶劑為二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一種。

進一步的，所述步驟(2)中，化合物IV、甲胺和堿的摩爾比為1：(1.3～2)：(1～2)。

進一步的，所述步驟(3)中，所用催化劑為四氯化錫。

進一步的，所述步驟(3)中，所用溶劑為氯苯、鄰二氯苯、對二氯苯中的至少一種。

進一步的，所述步驟(3)中，化合物II、化合物III和四氯化錫的摩爾比為1：(1.1～1.4)：(1.5～1.9)。

進一步的，所述步驟(3)中，反應溫度為50～90℃。