[發明專利]西咪替丁的制備方法

有效

• 申請號: 202110206841.8
• 申請日: 2021-02-24
• 公開（公告）號: CN112830896B
• 公開（公告）日: 2021-08-17
• 發明（設計）人: 馬向東;黃偉;楊毅躍
• 申請（專利權）人: 鹽城凱利藥業有限公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 南京聚匠知識產權代理有限公司 32339
• 代理人: 沈菊

本發明提供了一種西咪替丁的制備方法。所述方法先將(5?甲基?1H?咪唑?4?基)甲醇轉化為其硝酸酯，然后再與N?氰基?N'?甲基?N”?巰乙基胍的醚反應制備西咪替丁，反應條件溫和，產率高、副產物少、后處理簡單，并且不產生揮發性的甲硫醇，環保性和安全性大大提高，特別適合于工業化應用以生產西咪替丁。

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，具體地，本發明涉及一種西咪替丁的制備方法。

背景技術

西咪替丁又名甲氰咪胍(Cimetidine，簡稱CIM)，為咪唑類H2受體拮抗藥，是目前較常用的抑制胃酸和抗潰瘍藥物。西咪替丁于1976年在英國上市，1979年獲FDA批準在美國上市。

自西咪替丁上市已來，已開發了大量合成方法，但大多存在產率低、環境污染嚴重、生產工藝復雜等問題。US4381395中以N-氰基-N'-甲基-N”-鹵素和4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑反應制備西咪替丁，由于N-氰基-N'-甲基-N”-鹵素中間體不穩定，易消去一份子鹵化氰，同時市場獲取困難，難以規模化生產。US4413129中以N-氰基-O-烴基-S-烴基和4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑為原料制備西咪替丁，該反應產生易揮發具有惡臭的硫醇，規模化生產困難。CN101838241A中以4-甲基咪唑和甲醛反應制備4-甲基咪唑醇，再和半胱胺鹽酸鹽反應制備一縮物，再和氰胺荒酸二甲酯反應形成二縮物，和甲胺反應生成西咪替丁，該方案在二縮物生成和胺化時產生大量易揮發、有毒、具有惡臭的甲硫醇，對環境和造成嚴重污染。CN110372596A中以1,3-二氧代異喹啉-2-基2-(5-甲基-4H-咪唑-4-基)乙酸酯與N-氰基-N'-甲基-N”-巰乙基胍或其醚為原料制備西咪替丁，但原料1,3-二氧代異喹啉-2-基2-(5-甲基-4H-咪唑-4-基)乙酸酯的獲取十分困難，反應需要在光照下進行，操作不便。

發明內容

針對上述現有技術存在的種種問題，本發明提供了一種西咪替丁的新的制備方法，其操作簡便、產率高，特別是在反應過程中不會產生揮發性硫醇類物質，不產生惡臭，因此適合于工業化生產。

為此，本發明提供了一種西咪替丁的制備方法，所述方法包括如下步驟：

步驟1)

式1的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇經硝化轉化為式2的硝酸酯；

步驟2)

式2的硝酸酯與式3的N-氰基-N'-甲基-N”-巰乙基胍的醚(即1,1'-(二硫二基雙(乙烷-2,1-二基))雙(2-氰基-3-甲基胍))反應得到西咪替丁。

其中，步驟1的硝化在硝酸或亞硝酸鹽，以及酸或酸酐的存在下進行。優選地，所述亞硝酸鹽包括亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸銀中的至少一種；所述酸或酸酐包括硫酸、鹽酸、硝酸、乙酸、乙酸酐中的至少一種。

步驟1中式1的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇與硝酸或亞硝酸鹽的摩爾比為：1：1-2，優選1：1-1.5，更優選1：1-1.1。

步驟1的硝化的反應溫度為15-40℃，優選20-30℃，更優選為室溫；反應時間為1-10h，優選為2-5h。

步驟1的硝化的溶劑為醇類、醚類、酯類、烷烴類或芳烴類溶劑。優選地，所述溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、環己烷、苯、甲苯等，但不限于此。

優選地，所述步驟1)包括將式1的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、酸或酸酐溶于溶劑中，降溫至0-15℃，在該溫度下分批加入硝酸或亞硝酸鹽，升溫至15-40℃反應1-10h；反應結束后，使反應液自然冷卻至室溫，然后將其傾入水中，收集析出的沉淀，重結晶得到式2的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯。