[發明專利]二茂鐵甲酸肟酯類衍生物、制備方法及其用途

有效

• 申請號: 202110205592.0
• 申請日: 2021-02-24
• 公開（公告）號: CN112979719B
• 公開（公告）日: 2022-11-01
• 發明（設計）人: 雍建平;盧燦忠
• 申請（專利權）人: 廈門稀土材料研究所
• 主分類號: C07F17/02
• 分類號: C07F17/02;A61K31/295;A61P35/00
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 呂少楠;汪泉

本發明公開一種二茂鐵甲酸肟酯類衍生物、制備方法及其用途。式(I)所示的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物及其鹽或溶劑化物中：R選自氫、鹵素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、鹵代C₁～C₆烷氧基、鹵代C₁～C₆烷基或硝基；n為0?5的整數；當n大于1時，R可以相同或不同。該類化合物具有抗腫瘤活性，可以作為治療腫瘤、癌癥等疾病的候選藥物或先導化合物。

技術領域

本發明屬于化合物領域，具體涉及一種二茂鐵甲酸肟酯類衍生物、制備方法及其用途。

背景技術

癌癥已成為世界范圍內最主要的致死性疾病。癌癥可于任何年齡在各種器官及組織中發生，導致死亡的主要癌癥種類有：肺癌、胃癌、肝癌、結腸癌和乳腺癌等。雖然部分小分子抗癌藥物已用于臨床，部分化合物正在進行臨床前的研究。然而大部分癌癥患者發覺病情時已是中期至晚期，臨床治療總體效果較差，尤其是多藥耐藥性的不斷出現，使得癌癥的治療困難重重。因此，開發出活性高、副作用低的新型抗癌藥物來滿足臨床的需求迫在眉睫。

二茂鐵(Ferrocene)是一種具有獨特的夾心結構化合物，二價鐵離子被夾在兩個互為交錯的平面五元環之間。二茂鐵及其衍生物因其自身的特點：(1) 芳香性，能發生取代反應，易進行修飾；(2)親脂性，能夠通過細胞膜與細胞內的各種酶相互作用；(3)低毒性，能夠在體內進行代謝。二茂鐵衍生物在醫學領域顯示出廣泛的藥理活性，尤其是在抗腫瘤領域藥理活性尤為突出：A. Rosenefeld等研究表明二茂鐵修飾的順鉑衍生物具有相當強的抑制白血病活性，而且其腎毒比cis-DDP低的多(A.Rosenfeld,etal.Inorg.Chim.Acat.1992, 201:219)；E.W.Neuse等人研究表明二茂鐵衍生物具有獨特的抗腫瘤、抗癌活性(E.W.Neuse.J.Inorga.Organoment.Polymers and Materials.2005,15(1):3-32)；X.F.Huang等合成了一系列含吡唑環的二茂鐵衍生物，活性研究表明部分化合物具有比5-氟尿嘧啶強的抗癌活性(X.F.Huang,etal.J. Organomet.Chem.2012,706-707:113-123)；W.Liu等合成了一系列二茂鐵脲衍生物，活性研究表明部分化合物具有較強的抑制HIV-1蛋白酶活性(W.Liu,et al. Appl.Organomet.Chem.2012,26:189-193)；美國專利文獻US8426462B2公開了含芳香環的二茂鐵衍生物對人乳腺癌細胞株MDA-MB-231和前列腺癌細胞株 PC-3具有很強的抑制活性。

二茂鐵可以作為抗腫瘤藥物設計合成的先導化合物(E.W.Neuse.J.Inorg.Organoment.P.2005,15(1):3-32；S.S.Braga,et al.Organometallics,2013, 32:5626-5639)。在申請人的前期研究中，將異噁唑雜環引入二茂鐵母核，合成了一系列結構新穎的含異噁唑雜環的二茂鐵甲酸酯類衍生物和酰胺類衍生物，并研究了其初步的體外抑肺癌細胞株A549、大腸癌細胞株HCT-116和乳腺癌細胞株MCF-7活性，結果表明大部分化合物對A549，HCT116和MCF-7細胞株具有很強的抑制活性(雍建平，等.申請公開號CN103601762A；雍建平，等.US. Patent 9738673B1)。基于前期良好的研究基礎，為了豐富二茂鐵類化合物的種類，申請人繼續研究合成新的二茂鐵衍生物，以期發現新的抗癌先導化合物或候選化合物。

發明內容

本發明提供了一種式(I)所示的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物、其藥學上可接受的鹽、或溶劑化物：

其中：R獨立地選自氫、鹵素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、鹵代C₁～C₆烷氧基、鹵代C₁～C₆烷基或硝基；