[發明專利]二茂鐵甲酸肟酯類衍生物、制備方法及其用途

有效

• 申請號: 202110205592.0
• 申請日: 2021-02-24
• 公開（公告）號: CN112979719B
• 公開（公告）日: 2022-11-01
• 發明（設計）人: 雍建平;盧燦忠
• 申請（專利權）人: 廈門稀土材料研究所
• 主分類號: C07F17/02
• 分類號: C07F17/02;A61K31/295;A61P35/00
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 呂少楠;汪泉

1.一種式(I)所示的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物：

其中：R獨立地選自氫、鹵素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、鹵代C₁～C₆烷氧基、鹵代C₁～C₆烷基或硝基；

n為0-5的整數，當n大于1時，R為相同或不同的基團。

2.根據權利要求1所述的式(I)所示的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物，其特征在于，R獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基或硝基。

3.根據權利要求1或2所述的式(I)所示的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物，其特征在于，R位于式(I)化合物中苯基的二位、三位和/或四位。

4.根據權利要求1或2所述的式(I)所示的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物，其特征在于，n為1、2或3。

5.根據權利要求1或2所述的式(I)所示的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物，其特征在于，所述式(I)所示的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物為下述任一種化合物：

6.權利要求1-5任一項所述式(I)所示的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括如下的步驟：

(1)如式A所示的取代苯甲醛和鹽酸羥胺與甲醇與水的混合溶液混合，向混合物中加入碳酸鈉，攪拌反應后，減壓除去反應液中的第一有機溶劑，加入二氯甲烷，得到二氯甲烷層和水層；所述水層繼續用二氯甲烷萃取，得到二氯甲烷層；合并所有的二氯甲烷層，經干燥、濃縮，得到所述如式(II)所示的取代苯甲醛肟；

(2)二茂鐵甲酸和所述取代苯甲醛肟在縮合劑DCC、HOBt和DMAP存在下反應，所述反應在干燥的四氫呋喃中進行，制備得到式(I)所示的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物；

式(I)所示的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物的合成路線如下式所示：

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述反應的溫度為-20℃至回流條件范圍內的任意溫度點。

8.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述反應還在堿性縛酸劑存在下進行；

和/或，步驟(2)所述反應在惰性氣氛保護下進行。

9.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，對式(II)化合物中的任何官能團予以保護；所述制備方法包括除去保護劑。

10.一種藥物組合物，其含有如權利要求1-5任一項所述的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物。

11.一種藥物制劑，其包含如權利要求1-5任一項所述的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物。

12.根據權利要求11所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑含有權利要求10所述的藥物組合物。

13.根據權利要求11或12所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。

14.權利要求1-5任一項所述的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物或權利要求10所述藥物組合物在制備抗腫瘤/癌癥的藥物中的應用；

所述的腫瘤/癌癥選自乳腺癌、肺癌和宮頸癌中的至少一種。

15.權利要求1-5任一項所述的二茂鐵甲酸肟酯類衍生物制備抗腫瘤/癌癥的先導化合物的應用；

所述的腫瘤/癌癥選自乳腺癌、肺癌和宮頸癌中的至少一種。