[發明專利]一種基于活性氧自放大降解的聚硫縮醛及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110205142.1
• 申請日: 2021-02-23
• 公開（公告）號: CN113072704B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 袁友永;宗慶瑜;肖炫;姚旺;楊蕊夢;江新青
• 申請（專利權）人: 廣州市第一人民醫院（廣州消化疾病中心;廣州醫科大學附屬市一人民醫院;華南理工大學附屬第二醫院）
• 主分類號: C08G75/04
• 分類號: C08G75/04;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種基于活性氧自放大降解的聚硫縮醛及其制備方法和應用。本發明提供的聚硫縮醛由肉桂醛衍生而來的硫縮醛聚合物，聚硫縮醛中的硫縮醛鍵在活性氧存在的條件下可響應斷裂，而硫縮醛鍵響應斷裂后釋放出的肉桂醛可在細胞內產生活性氧，肉桂醛產生的活性氧又進一步使聚硫縮醛中的硫縮醛鏈斷裂，產生自放大降解的效果，本發明制得的聚硫縮醛具有很強的自催化作用，適合于需要指數速率的應用，具有重大應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體屬于可降解的新材料領域，具體涉及一種基于活性氧自放大降解的聚硫縮醛及其制備方法和應用。

背景技術

塑料、3D打印和可植入生物材料的同時發展，促使化學家開發新的聚合物來滿足現實世界的需求。人們能夠改變形狀、性質或在環境刺激下降解的智能聚合物的需求越來越大。大多數可降解聚合物的主鏈上都含有官能團，這些官能團可以通過化學反應進行裂解，在這種情況下降解速率基本上保持不變，直到觸發或可裂解的官能團被消耗掉。自降解聚合物的發現尤其令人興奮，因為一個觸發事件就足以激活整個聚合物鏈來降解。自降解聚合物在生理環境條件下是穩定的，直到聚合物末端的反應單元被裂解，觸發一系列沿著聚合物鏈進行的裂解反應。

最近，鏈粉碎聚合物的發展使得材料可以沿著主鏈自發降解，觸發事件發生在每個單體單元上。自降解法和鏈粉碎法在降解速率上都有限制，并且需要化學計量的觸發劑。

活性氧(reactive oxygen species，ROS)是機體氧化應激時產生的主要分子，一直以來被認為是腫瘤發生、發展和復發的重要因素。然而近年來對ROS的研究發現，ROS可以通過加速腫瘤細胞死亡而達到治療的目的。目前，以增加腫瘤細胞內ROS水平為目的的藥物漸漸應用于臨床。

因此，開發一種能夠在腫瘤微環境中被觸發的自放大降解聚合物，具有巨大的應用前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一種基于活性氧自放大降解的聚硫縮醛、制備方法及其應用，該聚硫縮醛具有良好的生物相容性和可降解性，且能夠在腫瘤微環境中被活性氧觸發而產生指數級降解，在生物醫藥領域具有重要的應用前景。

基于上述目的，本發明采用如下技術方案：

第一方面，本發明提供了一種基于活性氧自放大降解的聚硫縮醛，該聚合物的結構式為：其中，n為10～20的自然數。

本發明提供的聚硫縮醛在活性氧存在的條件下，能夠快速釋放肉桂醛，釋放的肉桂醛在細胞內進一步產生活性氧，加速聚硫縮醛鏈的裂解，使得聚硫縮醛的降解不受速率限制，降解速率以指數級增長，使得聚硫縮醛在抗腫瘤的生物醫藥領域具有巨大的應用潛能；而現有的聚二硫縮醛響應活性氧后斷裂，降解產物不產生活性氧，不具備上述自放大降解性能。

第二方面，本發明提供上述基于活性氧自放大降解的聚硫縮醛的制備方法，包括如下步驟：

(1)將1,3-二氯丙醇與硫化物于55℃～65℃下反應5～15h，所得反應液經洗滌、有機溶劑萃取、蒸餾，于75℃～85℃收集的餾分即為1,3-二巰基丙醇；

(2)將步驟(1)制得的1,3-二巰基丙醇與肉桂醛按照摩爾比1:(1～4)于酸性體系中反應5～20min，形成粘稠狀物；所述粘稠狀物經有機溶劑溶解后于飽和烷烴中沉淀析出，所得析出物即為基于活性氧自放大降解的聚硫縮醛。

本發明以1,3-二氯丙醇、肉桂醛為原料制得聚硫縮醛，使得聚硫縮醛能夠以硫縮醛為單位，作為活性氧觸發器，在活性氧過表達的腫瘤微環境中被激發而快速裂解。

優選地，1,3-二氯丙醇與硫化物的摩爾比為1:(6～11)。

優選地，上述硫化物為二硫化碳和/或硫化鈉。

優選地，上述硫化物為二硫化碳與硫化鈉的混合物；所述混合物中二硫化碳與硫化鈉的摩爾比1：(5～10)。