[發(fā)明專利]一類選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用鹽及其制備方法與用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110205064.5
• 申請日: 2021-02-24
• 公開（公告）號: CN113292523A
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫昊鵬;秦楠;盧鑫;馮鋒;劉弈君;杜晨曦;柳文媛
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: C07D307/52
• 分類號: C07D307/52
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

1.一類具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用的鹽：

其中，R₁代表未取代的萘基、3,4-亞甲二氧基苯基或喹啉基；其中R₆代表氫、鹵素、C₁～C₄烷基、鹵素取代的C₁～C₄烷基或氰基；R₂代表未取代的苯基、萘基或吲哚基；R₃代表氫或C₁～C₄烷基；R₄代表-NHCO-或亞乙基；R₅代表呋喃甲基、C₁～C₅烷基、-(CH₂)_n-環(huán)烷基或-CH₂CH₂N(R₇)₂，其中R₇為C₁～C₄烷基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式(Ⅰ)的選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用的鹽，其特征在于：R₁代表未取代的萘基、3,4-亞甲二氧基苯基或喹啉基，其中萘環(huán)的取代為1或2位，R₆代表氫、氟、溴、甲基、氰基或三氟甲基，取代位置為2,3,4中的一個或多個；R₂代表未取代的苯基、萘基或吲哚基，其中萘環(huán)的取代為1或2位。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式(Ⅱ)的選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用的鹽，其特征在于：R₃代表氫或甲基；R₄代表-NHCO-或亞乙基；R₅代表呋喃甲基、正丙基、正丁基、異丁基、新戊胺基、環(huán)己烷基或二乙基乙二胺基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用的鹽，其特征在于，所述選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用的鹽為如下任一種：

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用的鹽，其特征在于：所述的選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑的可藥用的鹽為鹽酸鹽、馬來酸鹽或枸櫞酸鹽。

6.一種藥物組合物，其特征在于：含有治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求1-4中任一項所述的具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用的鹽，及藥學(xué)上可接受的載體。

7.一種藥物組合物，其特征在于：含有治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求1-4中任一項所述的具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用的鹽，及藥學(xué)上可接受的輔料。

8.一種權(quán)利要求1所述的具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用的鹽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

以不同取代、不同環(huán)系的芳胺為起始原料，與溴乙酰溴反應(yīng)形成不同的酰胺中間體不同環(huán)系的芳醛與不同種類的胺形成中間體而后中間體分別與酰胺中間體在不同條件下反應(yīng)得到各自的終產(chǎn)物，反應(yīng)路線如下：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，當(dāng)通式(Ⅰ)中R₂為萘基，或通式(Ⅱ)中R₅為2-呋喃甲基時，制備方法包括如下步驟：2-萘甲酸與2-呋喃甲胺縮合形成酰胺中間體而后還原為分別與用上述方法(1)反應(yīng)制備的無取代或取代在不同條件下反應(yīng)得到各自的終產(chǎn)物，反應(yīng)路線如下：

10.一種權(quán)利要求1-4任一項所述的具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用鹽在制備預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病藥物中的應(yīng)用。