[發(fā)明專利]一類選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用鹽及其制備方法與用途

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• 申請日: 2021-02-24
• 公開（公告）號: CN113292523A
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發(fā)明（設計）人: 孫昊鵬;秦楠;盧鑫;馮鋒;劉弈君;杜晨曦;柳文媛
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D307/52
• 分類號: C07D307/52
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發(fā)明公開了一類選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用鹽及其制備方法與用途，該抑制劑具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用的鹽，并提供該抑制劑或其可藥用鹽的制備方法及在制備預防或治療阿爾茨海默氏病藥物中的應用。本發(fā)明所示的化合物或其可藥用的鹽具有良好的體外靶標活性，極高的選擇性，可作為進一步開發(fā)通過選擇性抑制丁酰膽堿酯酶來發(fā)揮抗阿爾茨海默氏病作用的先導物質。

技術領域

本發(fā)明涉及一類丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可藥用鹽及其制備方法與用途，尤其涉及一類選擇性丁酰膽堿酯酶抑制劑或其可用鹽及其制備方法與用途。

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease,AD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆癥的主要病因。據(jù)統(tǒng)計，AD影響著大約2400萬人，預計到2050年將翻兩番。AD患者主要集中為65歲甚至85歲以上的老人，臨床表現(xiàn)為記憶和認知功能的退行性喪失，日常生活能力的減退并伴有各種神經(jīng)精神癥狀。這個問題在中國顯得更為突出：隨著中國老齡化進程的加快，未來中國將成為阿爾茨海默癥的重災區(qū)。因此，尋找對AD治療有效的藥物及治療策略已成為整個世界醫(yī)藥領域內亟待解決的關鍵性難題。

AD發(fā)病因素極為復雜，盡管目前科學家們對AD確切病因尚未定論，但前期大量研究表明，AD主要是由于遺傳基因、衰老和外界環(huán)境因素共同的作用后所誘發(fā)的，主要病理學表現(xiàn)為膽堿能功能障礙，淀粉樣蛋白β肽(amyloid-βprotein,Aβ)沉積形成老年斑(senileplaque,SP),Tau蛋白過度磷酸化導致的神經(jīng)原纖維纏結(neurofibrillary tangle,NFT)、Ca+失衡、氧化應激、線粒體功能損傷及神經(jīng)炎性反應。AD患者有著明顯的膽堿能功能障礙，由此演變來的膽堿能學說是比較公認的AD病理生理學假說，并提供了首要合理治療AD的方法。膽堿能假說認為在AD病理過程中，在患者的前腦和基底核內出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)元的大量缺失，膽堿能受體及受體后信號傳導遭到破壞，導致其神經(jīng)纖維投射區(qū)——海馬和大腦皮層的乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)水平顯著降低。膽堿能功能障礙表現(xiàn)出的膽堿能神經(jīng)元死亡，ACh降低，膽堿能傳遞喪失，導致記憶和認知功能障礙，均表示可以通過增強膽堿能系統(tǒng)改善AD表現(xiàn)出的認知功能障礙。

膽堿能系統(tǒng)是指合成ACh并以此作為神經(jīng)遞質的神經(jīng)網(wǎng)絡系統(tǒng)，廣泛分布于脊髓、腦干和大腦皮質等。在乙酰膽堿合成并釋放至突觸間隙發(fā)揮生理效應后，乙酰膽堿與受體解離，經(jīng)突觸間隙內的膽堿酯酶水解為膽堿和乙酸而失活，部分膽堿可被重新吸收再利用。膽堿酯酶分為乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)和(Butyrylcholinesterase,BChE)，其中AChE負責80％膽堿活性，BChE占20％。BChE的輔助調節(jié)功能隨著AD病程的發(fā)展發(fā)生變化，隨進程發(fā)展AChE的水平下降到正常的55％～67％，然而AChE的下調并未引起疾病，晚期AD患者BChE/AChE由正常腦中的0.2升高到11，BChE代替AChE起水解膽堿的作用。大腦皮質的AChE活性也逐漸降低并較正常腦組織降低10％～15％，而BChE活性逐漸增高甚至可升高120％。據(jù)研究，認知功能正常組的額葉皮質幾乎不表達BChE，但AD組額葉皮質BChE表達水平明顯增高。以上均可促使乙酰膽堿分解增加、表達下調，從而引起膽堿能神經(jīng)遞質傳遞障礙，導致并加重AD。此外，BChE出現(xiàn)在神經(jīng)炎性斑形成之前，貫穿Aβ沉積自良性至惡性的過程，促進了AD的發(fā)病與進程。