[發明專利]一種HDAC、CTSL響應的診療一體化材料及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110202874.5
• 申請日: 2021-02-23
• 公開（公告）號: CN113041361B
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 袁友永;馬迪;宗慶瑜;俞方舟;肖炫;姚旺;楊蕊夢;江新青
• 申請（專利權）人: 廣州市第一人民醫院（廣州消化疾病中心;廣州醫科大學附屬市一人民醫院;華南理工大學附屬第二醫院）
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K31/404;A61K47/65;A61K47/60;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

1.一種HDAC、CTSL響應的診療一體化材料，其特征在于，所述材料的分子結構為：其中n＝45。

2.權利要求1所述HDAC、CTSL響應的診療一體化材料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)熒光分子Cy-NH₂的合成；

(2)Boc-Lys(Ac)-Cy的合成：

將步驟(1)制得的Cy-NH₂與Boc-Lys(Ac)-OH按照摩爾比(1.5～2.5):1于室溫下酰胺反應15h～30h，經萃取、分離純化制得Boc-Lys(Ac)-Cy；

(3)Lys(Ac)-Cy的合成：

將步驟(2)制得的Boc-Lys(Ac)-Cy于三氟乙酸中脫除 Boc制得Lys(Ac)-Cy；

(4)PEG₂₀₀₀-Lys(Ac)-Cy的合成：

將羧基活化后的PEG₂₀₀₀-COOH，與Lys(Ac)-Cy按照1:(1～2)摩爾比混合，于室溫避光攪拌反應3h～5h制得PEG₂₀₀₀-Lys(Ac)-Cy，即為HDAC、CTSL響應的診療一體化材料。

3.根據權利要求2所述制備方法，其特征在于，所述步驟(1)熒光分子Cy-NH₂的合成過程如下：

①.Cy-NO₂的合成：

將IR780、間硝基苯酚、DIPEA按照摩爾比1:(1～1.5):(0.1～0.2)溶解于DMF中，室溫反應10h～20h，隨后經有機溶劑萃取、濃縮析出、干燥制得Cy-NO₂；

②.Cy-NH₂的合成：

將Cy-NO₂與過量的SnCl₂·2H₂O、濃鹽酸溶解于甲醇中，在60℃～80℃下，反應10h～14h，經有機溶劑萃取、濃縮析出、干燥制得Cy-NH₂。

4.根據權利要求3所述制備方法，其特征在于，所述步驟①中IR780由市售購得或由如下方法制得：

I.1-乙基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚的合成

將2,3,3-三甲基-3H-吲哚與碘乙烷按照摩爾比1:(1～2)于有機溶劑中混合，在70℃～80℃下反應20h～28h，將反應液經濃縮、洗滌、干燥制得1-乙基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚；

II.2-氯-3-羥基亞甲基-1-環己烯-1-甲醛的合成

將POCl₃與環己酮按照體積比(2～4)：1于有機溶劑中混合，隨后于-4℃～1℃反應20～30min后，再于40～50℃下反應4～6h，經冷卻、固液分離，收集沉淀并干燥制得2-氯-3-羥基亞甲基-1-環己烯-1-甲醛；

III.IR780的合成

將2-氯-3-羥基亞甲基-1-環己烯-1-甲醛、1-乙基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚、三水合乙酸鈉按照摩爾比1：(1.5～2.5)：(1.5～2.5)混合，在惰性氣氛下，于120℃～140℃下反應1h～3h，制得粗產物，將粗產物經洗滌、濃縮、干燥制得IR780。

5.根據權利要求2所述制備方法，其特征在于，所述步驟(3)將Boc-Lys(Ac)-Cy于三氟乙酸中脫出Boc制得Lys(Ac)-Cy的具體過程為：

將Boc-Lys(Ac)-Cy溶解于DCM，與三氟乙酸混合反應，至Boc-Lys(Ac)-Cy反應完全，經酸堿中和，有機相濃縮、干燥制得Lys(Ac)-Cy。

6.一種雙酶響應載藥納米顆粒，其特征在于，所述雙酶響應載藥納米顆粒的主要有效成分為權利要求1所述HDAC、CTSL響應的診療一體化材料。

7.根據權利要求6所述雙酶響應載藥納米顆粒，其特征在于，所述納米顆粒的粒徑為90～120nm。