[發(fā)明專利]一種HDAC、CTSL響應(yīng)的診療一體化材料及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110202874.5
• 申請(qǐng)日: 2021-02-23
• 公開（公告）號(hào): CN113041361B
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁友永;馬迪;宗慶瑜;俞方舟;肖炫;姚旺;楊蕊夢(mèng);江新青
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州市第一人民醫(yī)院（廣州消化疾病中心;廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市一人民醫(yī)院;華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院）
• 主分類號(hào): A61K49/00
• 分類號(hào): A61K49/00;A61K31/404;A61K47/65;A61K47/60;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標(biāo)代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥和熒光檢測(cè)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種HDAC、CTSL響應(yīng)的診療一體化材料及其制備方法與應(yīng)用。該材料內(nèi)含有抗腫瘤藥物Cy?NH₂，且具有大量HDAC、CTSL特異性響應(yīng)的鍵，在高表達(dá)HDAC、CTSL的腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生酶響應(yīng)而斷裂，從而將抗腫瘤藥物Cy?NH₂快速釋放于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，具有靶向給藥的優(yōu)勢(shì)；此外，Cy?NH₂還具有在特定波長(zhǎng)激發(fā)下能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞進(jìn)行成像，具有巨大的臨床應(yīng)用潛能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥和熒光檢測(cè)技術(shù)領(lǐng)域，具體屬于抗腫瘤藥物以及腫瘤檢測(cè)技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及一種HDAC、CTSL響應(yīng)的診療一體化材料及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前，癌癥治療計(jì)劃的重點(diǎn)是改善候選藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，在過去的幾十年里，腫瘤靶向給藥策略在化療中得到了廣泛的研究，以便將干擾正常細(xì)胞功能的不良反應(yīng)降低至最低，從而提高對(duì)癌癥的治療效果。傳統(tǒng)的方法是利用靶向配體選擇性地作用于癌細(xì)胞表面過表達(dá)的受體或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，進(jìn)一步利用病例腫瘤微環(huán)境，如酸性pH、活性氧(ROS)和癌細(xì)胞或其周圍過表達(dá)的酶，來釋放具有恢復(fù)細(xì)胞毒性的抗癌藥物。

組蛋白脫乙酰化酶(HDACs)這種表觀遺傳酶，由于其在各種生物學(xué)過程中的重要作用而引起腫瘤學(xué)的廣泛關(guān)注。HDACs通過氨基上賴氨酸殘基的脫乙酰化來調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。

半胱氨酸組織蛋白酶L(CTSL)的上調(diào)被認(rèn)為是癌癥多階段進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。因此，CTSL的活性和定位升高在臨床上具有預(yù)后和診斷價(jià)值。

因此，通過選擇性地殺死具有高HDAC和CTSL活性的人類癌細(xì)胞系，對(duì)于抗癌藥物開發(fā)以及癌癥治療具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種具有HDAC和CTSL響應(yīng)的材料、制備方法及其應(yīng)用，該材料通過對(duì)腫瘤細(xì)胞中的HDAC和CTSL產(chǎn)生雙酶響應(yīng)而靶向釋放藥物，達(dá)到癌癥治療的目的，具有靶向性和高效的優(yōu)勢(shì)。

基于上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

第一方面，本發(fā)明提供一種HDAC、CTSL響應(yīng)的診療一體化材料，該材料的分子結(jié)構(gòu)為其中n＝45。

本發(fā)明提供的HDAC、CTSL響應(yīng)的診療一體化材料內(nèi)含有抗腫瘤藥物Cy-NH₂，且具有大量HDAC、CTSL特異性響應(yīng)的酰胺鍵，具有在高表達(dá)HDAC、CTSL的腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生酶響應(yīng)而斷裂的特性，從而將Cy-NH₂快速釋放于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)游離Cy-NH₂的濃度，Cy-NH₂能夠在腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧，殺死腫瘤細(xì)胞，具有靶向性的優(yōu)勢(shì)；此外，Cy-NH₂還具有在特定波長(zhǎng)激發(fā)下能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞進(jìn)行成像，具有巨大的臨床應(yīng)用潛能。

第二方面，本發(fā)明提供了上述HDAC、CTSL響應(yīng)的診療一體化材料的制備方法，包括如下步驟：

(1)熒光分子Cy-NH₂的合成；

(2)Boc-Lys(Ac)-Cy的合成：

將步驟(1)制得的Cy-NH₂與Boc-Lys(Ac)-OH按照摩爾比(1.5～2.5):1于室溫下酰胺反應(yīng)15h～30h，經(jīng)萃取、分離純化制得Boc-Lys(Ac)-Cy；

(3)Lys(Ac)-Cy的合成：

將步驟(2)制得的Boc-Lys(Ac)-Cy于三氟乙酸中脫出Boc制得Lys(Ac)-Cy；

(4)PEG₂₀₀₀-Lys(Ac)-Cy的合成：