[發明專利]一種與結直腸癌相關的生物標志物及其應用

有效

• 申請號: 202110195943.4
• 申請日: 2021-02-22
• 公開（公告）號: CN112553344B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 羅奇斌;申玉林;任毅;廖勝光
• 申請（專利權）人: 天津奇云諾德生物醫學有限公司
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12Q1/689;C12Q1/6858;C12Q1/6851;C12Q1/04;C12N15/11
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本發明提供了一種與結直腸癌相關的生物標志物及其應用，其中腸道微生物微單胞菌屬（Parvimonas spp.）為標志物1），BMP3基因甲基化為標志物2），人類DNA含量為標志物3）。本發明還提供了根據所述的標志物作為檢測目標在制備檢測試劑或試劑盒中的應用和在評估結直腸癌風險中的應用及對應的結直腸癌風險評估模型。本發明的標志物具有作為結直腸癌標志物的潛能，根據其評估患者結直腸癌的方法和模型靈敏度高，特異性好，具有非侵入性輔助診斷結直腸癌的作用，具有良好的應用前景和現實意義。

技術領域

本發明涉及生物技術技術領域，具體為一種與結直腸癌相關的生物標志物及其應用。

背景技術

結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）也稱大腸癌，是結腸癌和直腸癌的統稱。我國的結直腸癌發病率和死亡率均保持上升趨勢，2018中國癌癥統計報告顯示，我國結直腸癌發病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3位和第5位，新發病例37.6萬，死亡病例19.1萬，多數病例在確診時已屬于中晚期。結直腸癌病發病是一個多因素多步驟的過程，這一過程是一個機體內因與環境、飲食、生活習慣等外因交互作用的過程。流行病學研究結果顯示，社會發展狀況、生活方式和膳食結構都與結直腸癌的發生密切相關。研究表明，高脂、高蛋白、低纖維素飲食可能增加結直腸癌發生的風險，這樣的飲食結構會減緩腸道蠕動，延長食物滯留時間，增加了致癌物與腸道接觸的機會。油炸熏烤食品中可能含有作用于結直腸的致癌成分，而腌制食品同樣與結直腸癌的發生相關。在對職業體力活動的分析中發現，長期或經常處于座位的職業類別患結直腸癌的風險是體力活動較大職業的1.4倍。

根據結直腸癌侵犯程度、腫瘤周圍的淋巴結轉移情況等通常分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。臨床資料表明，0、Ⅰ期結直腸患者術后5年生存率達到90%以上，Ⅱ期為68.4%，Ⅲ期為39.7%，Ⅳ期僅為10.2%，其中誤診漏診情況十分嚴重。文獻資料統計結直腸癌的誤診率高達60-70%，約64%-85%的患者經歷6個月以上才能獲得正確診斷，以致一部分患者失去了最佳治愈時機。另外，96%的結直腸癌是由腺瘤性息肉發展而來，大約需要10-15年才會發展成為腫瘤，因此早期發現并切除息肉，可顯著降低癌變風險。

主流的結直腸癌篩查技術包括糞便檢查、內鏡檢查和影像學檢查。糞便檢查中愈創木脂糞便隱血試驗（gFOBT）檢測費用較低，是結直腸癌無創篩查的傳統方法，但是對人血紅蛋白為非特異性檢驗，干擾因素較多，可能因為飲食、藥物等原因造成假陽性；免疫化學法糞便潛血試驗（FIT）是通過檢測糞便中的珠蛋白使檢測結果標準化，特異性和靈敏度高于gFOBT，但易受樣本環境的影響；糞便DNA檢測是一項新的無創篩查方法，避免了非特異性干擾因素，美國食品與藥品監督管理局（FDA）已批準了一項通過糞便DNA檢測篩查及直腸癌的技術，與FIT相比，糞便DNA檢測的特異性和靈敏度都有顯著提高，聯合糞便DNA檢測技術與FIT能夠更準確的檢測結直腸腫瘤，但是基于糞便DNA檢測的結直腸癌費用較高。內鏡檢查同時使用結腸鏡檢，準確率高，但是鏡檢是一種侵入性檢查，操作過程復雜，并存在出血、穿孔、引起并發癥等風險，患者接受程度較低。結直腸癌的影像學檢查包括結腸氣鋇雙重造影、結腸CT成像等，雖然影像學檢查方法安全無創，但是對于一些扁平的腺瘤和早期結直腸癌也難以發現。

腸道微生物作為人體免疫系統的一部分，是人體炎癥反應和免疫應答的重要參與者，可一定程度反應個體健康狀況，在結直腸癌患者中，腸道微生物菌群通常會發生紊亂，具體表現為有益菌減少和有害菌增加，其中具核梭桿菌已被證明參與了致癌的過程。結直腸癌發生的過程中，腸道上皮細胞的剝落顯著增多，表現為糞便中人類DNA含量的上升。此外，結直腸癌的早期發生與結直腸癌相關基因啟動子區域的甲基化存在很大關系，骨形態發生蛋白基因（BMP3）的甲基化水平與腫瘤的發生、發展、轉移密切相關，可作為結直腸癌早期發生的生物學特征。

隨著精準健康領域的發展，臨床上需要一種能夠兼具準確性、非侵入性且高性價比的結直腸癌早篩方法。同時腸道中的微生物、人類DNA含量和BMP3基因的甲基化具有巨大的作為分子標志物的潛能，可作為無創結直腸癌檢測分子標志物。因此，提出一種與結直腸癌相關的生物標志物及其應用。

發明內容