[發明專利]一種控制含PARP抑制劑倍半水合物產物的含水量的方法

有效

• 申請號: 202110181423.8
• 申請日: 2019-05-10
• 公開（公告）號: CN113004279B
• 公開（公告）日: 2023-01-06
• 發明（設計）人: 掌子龍;蔣群;劉軍濤;王衛娟;杜爭鳴
• 申請（專利權）人: 百濟神州（蘇州）生物科技有限公司
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 陳桉

1.一種控制含PARP抑制劑(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氫-5，6，7a，11-四氮雜環庚三烯并[def]環戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮倍半水合物的產物的含水量的方法，其中所述制備方法包括以下步驟：

(i)使化合物A：(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氫-5，6，7a，11-四氮雜環庚三烯并[def]環戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮的粗品溶解在乙醇和水的混合溶劑中，其中所述化合物A的粗品與乙醇的重量體積比為1∶5～40(w/v，g/ml)；和所述化合物A的粗品與用于溶解化合物A的水的重量體積比為1∶1.0～10.0(w/v，g/ml)；

(ii)補加水和晶種，誘導結晶；

(iii)減壓蒸餾去除溶劑，過濾收集固體；

(iv)提供一定濕度，干燥所述固體，取樣，測定所述固體中的水分含量百分比，所述濕度＞50％，其中：

(a)當水分含量百分比＜8.0重量％時，在所述濕度下對所述固體進行干燥，以實現水分吸收平衡，獲得水分含量百分比在8.0～9.5重量％范圍的產物；

(b)當水分含量百分比＞9.5重量％時，對所述固體進行干燥以獲得水分含量百分比在8.0～9.5重量％范圍的產物；

(c)當水分含量百分比在8.0～9.5重量％之間時，則該固體即為產物。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述水分含量百分比采用卡爾費休氏容量法測定；當所述的水分含量百分比采用卡爾費休氏容量法測定時，水分含量百分比也表示為KF。

3.根據權利要求1-2中任一項所述的方法，其中所述化合物A的粗品與乙醇的重量體積比為1∶12～18(w/v，g/ml)。

4.根據權利要求3所述的方法，其中所述化合物A的粗品與乙醇的重量體積比為1∶15～16(w/v，g/ml)。

5.根據權利要求1-2中任一項所述的方法，其中所述化合物A的粗品與用于溶解化合物A的水的重量體積比為1∶3.0～6.0(w/v，g/ml)。

6.根據權利要求5所述的方法，其中所述化合物A的粗品與用于溶解化合物A的水的重量體積比為1∶4.0～5.0(w/v，g/ml)。

7.根據權利要求1-2中任一項所述的方法，其中步驟(i)的溶解粗品的溫度為40-80℃。

8.根據權利要求7所述的方法，其中步驟(i)的溶解粗品的溫度為50～60℃。

9.根據權利要求1-2中任一項所述的方法，其中在步驟(iv)中，提供一定濕度的方式選自在干燥容器中放置水或水溶液；或鼓入水蒸氣或保持濕度的其他方式，以及它們的任意組合。

10.根據權利要求1-2中任一項所述的方法，其中步驟(iv)中所述的干燥所述固體為真空干燥；和/或步驟(iv)所述的干燥所述固體時所選擇的溫度為25～45℃；和/或步驟(iv)所述的干燥所述固體時所選擇的時間為2～240h。

11.根據權利要求10所述的方法，其中步驟(iv)中所述的干燥所述固體時所選擇的時間為2～120h。

12.根據權利要求11所述的方法，其中步驟(iv)中所述的干燥所述固體時所選擇的時間為2～8h。

13.根據權利要求1-2中任一項所述的方法，其中步驟(iv)(a)中提供一定濕度的方式包括在干燥容器中放置水或水溶液；或鼓入水蒸氣或保持濕度的其他方式以及它們的任意組合。