[發(fā)明專利]一種控制含PARP抑制劑倍半水合物產(chǎn)物的含水量的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110181423.8
• 申請(qǐng)日: 2019-05-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113004279B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 掌子龍;蔣群;劉軍濤;王衛(wèi)娟;杜爭(zhēng)鳴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 百濟(jì)神州（蘇州）生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/22
• 分類號(hào): C07D471/22
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 陳桉

本發(fā)明涉及一種控制含PARP抑制劑(R)?2?氟?10a?甲基?7，8，9，10，10a，11?六氫?5，6，7a，11?四氮雜環(huán)庚三烯并[def]環(huán)戊二烯并[a]芴?4(5H)?酮倍半水合物的產(chǎn)物的含水量的方法，所述方法使用醇類溶劑和水作為重結(jié)晶的溶劑，減少了反應(yīng)溶劑的體積，提高了生產(chǎn)通量，縮短蒸餾時(shí)間，提高生產(chǎn)效率，在產(chǎn)物干燥時(shí)提供一定濕度以實(shí)現(xiàn)水分吸收平衡，減少在干燥過(guò)程中倍半水合物結(jié)晶水的流失，抑制了晶型的改變，將該產(chǎn)物的水含量控制在8.0～9.5％之間。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開(kāi)了一種控制含PARP抑制劑倍半水合物產(chǎn)物的含水量的方法，特別涉及控制含(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氫-5，6，7a，11-四氮雜環(huán)庚三烯并[def]環(huán)戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮倍半水合物的產(chǎn)物的含水量的方法。

背景技術(shù)

WO2013/097225A1公開(kāi)了作為聚(ADP-核糖基)轉(zhuǎn)移酶(PARPs)抑制劑，并具體公開(kāi)了化合物即(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氫-5，6，7a，11-四氮雜環(huán)庚三烯并[def]環(huán)戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮(BGB290，以下稱為″化合物A″)，該化合物的制備方法可如WO2017/032289A1所公開(kāi)的方式制備。該化合物是一種聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制劑，其對(duì)PARP-1/2具有高選擇性，并能有效抑制具有BRCA1/2突變或其它HR缺陷的細(xì)胞系的增殖，在比奧拉帕尼低的多的劑量下顯著誘導(dǎo)BRCA1突變?nèi)橄侔┊惙N移植物模型中的腫瘤消退，該化合物具有卓越的DMPK性質(zhì)和顯著的腦滲透性。WO2017/032289A1公開(kāi)了(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氧-5，6，7a，11-四氫雜環(huán)庚三烯并[def]環(huán)戊二烯并[a1芴-4(5H)-酮的倍半水合物，其具有如下結(jié)構(gòu)：該倍半水合物具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性，特別是長(zhǎng)期化學(xué)/物理穩(wěn)定性，這使其成為制劑和臨床應(yīng)用合適的API候選物，該化合物，即化合物A的倍半水合物在水中具有約0.04mg/mL的溶解度。在諸如模擬胃液(pH1.2)的低pH水環(huán)境下，可快速地溶出成為可能且可在動(dòng)物和人中獲得良好吸收的藥物。水中的低溶解度和高結(jié)晶穩(wěn)定性使得化合物A倍半水合物結(jié)晶形式特別適合藥品生產(chǎn)中的濕法制粒和包衣方法。

WO2017/032289A1公開(kāi)了化合物A倍半水合物(形式C)的制備方法，其采用異丙醇-水作為重結(jié)晶溶劑以產(chǎn)生化合物A的倍半水合物，然而，異丙醇對(duì)化合物A的溶解度較少。結(jié)晶前需要對(duì)化合物A的粗品進(jìn)行完全溶解，如果使用異丙醇，則需要更大體積量的溶劑(大于50倍質(zhì)量)，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)通量下降，效率降低，成本升高。

本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，使用乙醇作為重結(jié)晶的溶劑，則僅需要相對(duì)于化合物A的12-18倍質(zhì)量體積比的乙醇，從而大大減小了反應(yīng)體積，提高了生產(chǎn)通量。在后續(xù)的減壓蒸餾(溶劑置換)中，由于加入的有機(jī)溶劑量更少，也使得蒸餾時(shí)間大大縮短，提高了生產(chǎn)效率。此外，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)化合物A的倍半水合物在較高溫度下烘干時(shí)，容易導(dǎo)致結(jié)晶水丟失，導(dǎo)致晶型改變。而乙醇沸點(diǎn)較異丙醇低，在目前較低溫度的烘干條件下，更容易去除，有利于原料藥晶型保持和溶殘控制。

本發(fā)明人經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性實(shí)驗(yàn)摸索發(fā)現(xiàn)，倍半水合物的晶型為形式C，當(dāng)水含量(KF)小于8.0％，晶型會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)變；而水含量高于9.5％，則會(huì)包含較多的自由水，產(chǎn)品容易粘連團(tuán)聚從而影響后續(xù)的制劑生產(chǎn)。在進(jìn)行含倍半水合物的產(chǎn)物干燥時(shí)，將產(chǎn)物的含水量控制在8.0～9.5％將是重要的工藝步驟。

本發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)在化合物A倍半水合物干燥過(guò)程中，在保持一定濕度的條件下進(jìn)行干燥，以實(shí)現(xiàn)水分吸收平衡，可確保能穩(wěn)定的生產(chǎn)出含水量在8.0～9.5％范圍產(chǎn)物，且晶型符合要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種控制合PARP抑制劑(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氫-5，6，7a，11-四氮雜環(huán)庚三烯并[def]環(huán)戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮(化合物A)倍半水合物的產(chǎn)物的含水量的方法，所述方法包括以下步驟：