[發(fā)明專利]一種N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110181153.0
• 申請(qǐng)日: 2021-02-09
• 公開（公告）號(hào): CN112876502B
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁美斐;鄭棟;丁曉雷;馬進(jìn)保
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海嘉萊多生物技術(shù)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07F7/10
• 分類號(hào): C07F7/10
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發(fā)明涉及一種N?三甲基硅乙氧羰基?N?甲基?L/D?亮氨酸的制備方法。所述制備方法包括：在極性溶劑和水的混合溶液中，加入N?甲基?L/D?亮氨酸鹽酸鹽、三甲基硅乙氧羰基保護(hù)基試劑和堿，進(jìn)行反應(yīng)，得到N?三甲基硅乙氧羰基?N?甲基?L/D?亮氨酸。所述制備方法可以獲得高手性純度、高化學(xué)純度和高收率的N?三甲基硅乙氧羰基?N?甲基?L/D?亮氨酸，手性純度和化學(xué)純度可達(dá)到99％以上，收率可達(dá)60％以上，且過程簡(jiǎn)單、條件溫和，適宜應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制備方法。

背景技術(shù)

光學(xué)純N-甲基亮氨酸及其衍生物是許多具有生物活性的含肽天然產(chǎn)物的重要組成部分，其中的N-甲基結(jié)構(gòu)，能夠顯著增強(qiáng)其生物活性，同時(shí)，N-甲基亮氨酸及其多肽類似物對(duì)于蛋白酶具有更強(qiáng)的抗降解性，因此，N-甲基亮氨酸及其多肽類似物被廣泛應(yīng)用于制備多肽藥物。

化學(xué)合成中常需對(duì)N-甲基亮氨酸添加保護(hù)以保護(hù)其N-甲基結(jié)構(gòu)，進(jìn)行后續(xù)的合成過程，因此，具有保護(hù)基的N-甲基亮氨酸作為許多藥物研發(fā)理想的構(gòu)建模塊和合成單元有著巨大的市場(chǎng)需求。

CN102329376A公開了環(huán)(苯丙氨酰-N-甲基亮氨酰-亮氨酰-N-甲基亮氨酰-亮氨酰)及其合成方法與應(yīng)用，該方案中使用二碳酸二叔丁酯作為保護(hù)基，經(jīng)過亮氨酸保護(hù)、氮甲基化、苯丙酸保護(hù)、二肽叔丁基氧羰基-N-甲基亮氨酰-亮氨酸芐酯縮合和三肽丁基氧羰基苯丙氨酰-N-甲基-亮氨酰-亮氨酸芐酯縮合等步驟，將二肽和三肽縮合反應(yīng)得到保護(hù)的線型五肽，該線型五肽再分別脫除兩端保護(hù)基，經(jīng)環(huán)合試劑關(guān)環(huán)即得到產(chǎn)品，但該方法中使用二碳酸二叔丁酯(Boc)作為保護(hù)基，Boc與常用的保護(hù)基Cbz、Fmoc和Alloc等具有在對(duì)酸或堿性條件下不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，限制了應(yīng)用范圍。

三甲基硅乙氧羰基作為一種特殊的氨基酸保護(hù)基，在酸、大部分堿及貴金屬催化等條件下均穩(wěn)定，因此，三甲基硅乙氧羰基保護(hù)的氨基酸在多肽藥物合成中有著獨(dú)特的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，但目前仍較難實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)、高效地合成高手性純度三甲基硅乙氧羰基保護(hù)的氨基酸。

綜上所述，提供一種簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)且適合于大規(guī)模制備的N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制備方法，對(duì)于藥物研發(fā)領(lǐng)域具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)不足和實(shí)際需求，本發(fā)明提供一種N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制備方法，所述制備方法能夠獲得高手性純度、化學(xué)純度的N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸，反應(yīng)溫度溫和，工藝簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)且適合于大規(guī)模生產(chǎn)。

為達(dá)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供一種N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制備方法，所述制備方法包括：

在極性溶劑和水的混合溶液中，加入N-甲基-L/D-亮氨酸鹽酸鹽、三甲基硅乙氧羰基保護(hù)基試劑和堿，進(jìn)行反應(yīng)，得到N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸。

本發(fā)明中，所述制備方法采用N-甲基-L/D-亮氨酸鹽酸鹽、三甲基硅乙氧羰基保護(hù)基試劑，在堿性條件下，氨基酸上的氮原子通過親核進(jìn)攻三甲基硅乙氧羰基保護(hù)基試劑上正電性碳原子，從而實(shí)現(xiàn)了高效制備N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的效果。

優(yōu)選地，所述混合溶液的用量為所述N-甲基-L/D-亮氨酸質(zhì)量的3～20倍，包括但不限于4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、10倍、12倍、14倍、16倍、18倍或19倍。

優(yōu)選地，所述極性溶劑和水的體積比為(0.2～2):1，包括但不限于0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、1:1、1.3:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1或1.9:1。