[發明專利]一種新型硼攜帶劑、制備方法及其藥物制劑

有效

• 申請號: 202110173023.2
• 申請日: 2021-02-08
• 公開（公告）號: CN112979686B
• 公開（公告）日: 2022-04-08
• 發明（設計）人: 向婧
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61K31/69;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京君有知識產權代理事務所(普通合伙) 11630
• 代理人: 焦麗雅

本發明公開了一種新型硼攜帶劑、制備方法及其藥物制劑，尤其涉及一種3,4?二氫?3?甲基?4?氧代咪唑并[5,1?D]?1,2,3,5?四嗪?8?甲酸[4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氮雜硼烷?2?基)苯酯、制備方法及其藥物制劑。本發明所述硼攜帶劑化合物具有質量穩定的優點，與同類藥物相比活性優良，適于開發為新的硼攜帶劑，并適于制備各種形式的藥物制劑。因此，本發明所述硼攜帶劑在制備治療腫瘤藥物中具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種新型硼攜帶劑、制備方法及其藥物制劑，尤其涉及一種3,4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-D]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酸[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮雜硼烷-2-基)苯酯、制備方法及其藥物制劑。

背景技術

腫瘤尤其是惡性腫瘤是當今世界嚴重危害人類健康的疾病，其死亡率僅次于心血管疾病，居各類疾病死亡率的第二位，而且近年來，其發病率呈明顯上升趨勢。根據目前癌癥的發病趨勢，全球每年新增癌癥患者人數將達到1500萬人。

膠質瘤是發生于神經外胚層的腫瘤，故亦稱神經外胚層腫瘤或神經上皮腫瘤。腫瘤起源于神經間質細胞，即神經膠質、室管膜、脈絡叢上皮和神經實質細胞，即神經元。大多數腫瘤起源于不同類型的神經膠質，但根據組織發生學來源及生物學特征類似，對發生于神經外胚層的各種腫瘤，一般都稱為神經膠質瘤。

膠質瘤的分類方法很多，臨床工作者往往采用的是分類比較簡單的Kernohan分類法。各型膠質瘤中，以星形細胞瘤最多，其次為膠質母細胞瘤，其后依次為髓母細胞瘤、室管膜瘤、少枝膠質瘤、松果體瘤、混合性膠質瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、未分類膠質瘤及神經元性腫瘤。各型膠質瘤的好發部位不同，如星形細胞瘤成人多見于大腦半球，兒童則多發在小腦；膠質母細胞瘤幾乎均發生于大腦半球；髓母細胞瘤發生于小腦蚓部；室管膜瘤多見于第4腦室。

目前，膠質瘤的治療按效果分依次為外科手術、放射治療、化學治療。由于膠質瘤呈侵襲性生長，與周圍的組織界限不清，盡管在手術中應用了顯微鏡，也不可避免少量腫瘤細胞殘留，導致腫瘤復發。雖然在化療方面不斷取得新的進展，但由于全身化療很難通過血腦屏障，在腫瘤的局部很難達到有效的藥物濃度，而且大劑量化療使得全身毒副作用明顯，如骨髓抑制、白細胞血小板的減少、肺纖維化等。雖然每一種治療方式都取得了明顯進步，并且3種方法的綜合治療能延長病人的生存期，但膠質瘤仍難治愈。近年來，硼中子俘獲療法等新療法已從實驗室走向臨床。

硼中子俘獲療法(BNCT)是一種新型的治療腫瘤的方法，最初是由美國Locher于1936年提出的設想，它是把與腫瘤有特異性親和力的硼(¹⁰B)攜帶劑注入人體，聚集于腫瘤細胞之內，隨后用超熱低能中子(1eV～10keV)進行照射，¹⁰B原子核與中子發生核反應，產生的α粒子和⁷Li³⁺殺死腫瘤細胞：¹⁰B+¹n→[¹¹B]→⁴He²⁺(α)+⁷Li³⁺+2.31MeV。研究表明腫瘤細胞中¹⁰B的中子反應截面為3800b(barn)，而腫瘤周圍的正常細胞氫(¹H)和氮(¹⁴N)也可發生中子俘獲反應，但是¹H和¹⁴N中子反應截面僅分別為0.332b和1.82b，所以相對于腫瘤周圍的組織，腫瘤細胞內¹⁰B對中子的反應截面很大，毒副作用較小。但直到上世紀80年代后，硼化合物載體的制備有了重大突破，同時解決了熱中子源的問題，才使得BNCT進入臨床實用階段。臨床上BNCT主要用于腦部腫瘤、神經膠質瘤和黑色素瘤等癌癥的治療。