[發明專利]吡啶并嘧啶酮類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110171755.8
• 申請日: 2021-02-08
• 公開（公告）號: CN112778305B
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 劉新泳;高萍;展鵬;宋淑;約翰·塔維斯;李其嵐
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P31/20;A61K31/519
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王素平

本發明公開了一種吡啶駢嘧啶酮類化合物及其制備方法和應用。所述化合物具有式I所示的結構。本發明還涉及含有式I結構化合物的制備方法，藥物組合物以及提供上述化合物在制備抗HBV藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種吡啶并嘧啶酮類化合物及其制備方法與制藥用途。

背景技術

乙型病毒性肝炎(Viral Hepatitis Type B)，簡稱乙肝(Hepatitis B)，是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)所致的重大傳染性疾病，長期發展可導致急慢性病毒性肝炎、肝硬化和原發性肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)等一系列并發癥。據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)統計，全球近20億人感染過HBV，其中約2.6億人為慢性HBV感染者，平均每年約有60萬人死于HBV感染所致的相關疾病。截止2019年，美國食品藥品監督管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批準用于預防和治療慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)的藥物主要分為干擾素和DNA聚合酶抑制劑兩大類，上市藥物對于乙肝患者起到一定的治療作用，但仍存在缺陷。干擾素通過皮下注射給藥，耐受性差，同時治愈率低，帶來抑郁和關節痛等副作用，不適合孕婦、有自身免疫性疾病和晚期肝硬化的患者使用；DNA聚合酶抑制劑療程長，無法清除cccDNA，并且停藥后的高復發率、不確切的療程以及逐漸增加的耐藥性等都使其仍然不能成為抗HBV的理想藥物。因此尋找抗HBV新的治療靶點和開發新作用機制的抗HBV藥物仍然是迫切需要解決的課題。

本發明公開了一類吡啶并嘧啶酮類HBV RNase H抑制劑，此類化合物在現有技術中未見報道。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了吡啶并嘧啶酮類化合物及其制備方法，本發明還提供了上述化合物作為HBV抑制劑的活性篩選結果及其應用。

本發明的技術方案如下：

一、吡啶并嘧啶酮類化合物

本發明涉及的吡啶并嘧啶酮類化合物，具有如下通式I所示的結構：

其中，

R₁為叔丁氧羰基、對氨基苯甲酰基、N,N-二甲基羰基、甲磺?；?/p>

R₂為3-羥基苯基、3-氨基苯基、3-甲氧羰基苯基及2-喹啉基。

根據本發明優選的，吡啶并嘧啶酮類化合物是具有下列結構的化合物之一：

表1吡啶并嘧啶酮類化合物結構式

二、吡啶并嘧啶酮類化合物的制備方法

吡啶并嘧啶酮類化合物的制備方法，以2-氯-5-溴煙酸甲酯為起始原料，經親核取代、環合、氯代后與N-Boc哌嗪取代，得到關鍵中間體IIB-5；IIB-5經脫保護、取代后或直接進行Suzuki-Miyaura反應，最后在氫氣條件下脫去芐基得到目標化合物IIB-9(IIB-9-1～9-8)；合成路線如下：

反應試劑與反應條件:i)O-芐基羥胺，N,N-二異丙基乙胺，60℃，6h；ii)三氯乙?；惽杷狨?，1,2-二氯乙烷，三乙胺,甲醇鈉,室溫；iii)三氯氧磷,N,N-二異丙基乙胺，100℃；iv)1-叔丁氧羰基哌嗪，N,N-二甲基甲酰胺，室溫；v)三氟乙酸，二氯甲烷，室溫；vi)相應的酰氯或磺酰氯，三乙胺,二氯甲烷；vii)取代苯硼酸，碳酸鉀，四三苯基膦鈀，1,4-二氧六環，水，90℃；viii)氫氣，鈀/碳，甲醇，二氯甲烷，室溫。