[發明專利]吡啶并嘧啶酮類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110171755.8
• 申請日: 2021-02-08
• 公開（公告）號: CN112778305B
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 劉新泳;高萍;展鵬;宋淑;約翰·塔維斯;李其嵐
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P31/20;A61K31/519
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王素平

1.吡啶并嘧啶酮類化合物，其特征在于，具有如下通式I所示的結構：

其中，

R₁為叔丁氧羰基，對氨基苯甲?；?，N,N-二甲基羰基，甲磺酰基；

R₂為3-羥基苯基，3-氨基苯基，3-甲氧羰基苯基及2-喹啉基。

2.如權利要求1所述的吡啶并嘧啶酮類化合物，其特征在于，是具有下列結構的化合物之一：

3.如權利要求1所述的吡啶并嘧啶酮類化合物的制備方法，以2-氯-5-溴煙酸甲酯為起始原料，經親核取代、環合、氯代后與N-Boc哌嗪取代，得到關鍵中間體IIB-5；IIB-5經脫保護、取代后或直接進行Suzuki-Miyaura反應，最后在氫氣條件下脫去芐基得到目標化合物IIB-9；合成路線如下：

反應試劑與反應條件:i)O-芐基羥胺，N,N-二異丙基乙胺，60℃，6h；ii)三氯乙酰基異氰酸酯，1,2-二氯乙烷，三乙胺,甲醇鈉,室溫；iii)三氯氧磷,N,N-二異丙基乙胺，100℃；iv)1-叔丁氧羰基哌嗪，N,N-二甲基甲酰胺，室溫；v)三氟乙酸，二氯甲烷，室溫；vi)相應的酰氯或磺酰氯，三乙胺,二氯甲烷；vii)取代苯硼酸，碳酸鉀，四三苯基膦鈀，1,4-二氧六環，水，90℃；viii)氫氣，鈀碳，甲醇，二氯甲烷，室溫；

其中，R₁、R₂同權利要求1中所述；

所述的含不同取代基的苯硼酸為間羥基苯硼酸、間甲氧羰基苯硼酸、間氨基苯硼酸、喹啉-3-硼酸；

所述的相應的酰氯或磺酰氯為苯磺酰氯、對硝基苯甲酰氯、N,N-二甲基甲酰氯。

4.如權利要求3所述的吡啶并嘧啶酮類化合物的制備方法，具體制備步驟如下：

(1)2-氯-5-溴煙酸甲酯IIB-1、O-芐基羥胺和二異丙基乙胺共稱于圓底燒瓶中，60℃加熱攪拌6h；反應結束后，向反應液中加入適量乙酸乙酯稀釋，加入稀鹽酸洗滌，有機相經無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得黃色油狀物IIB-2；

(2)稱取中間體IIB-2置于50mL燒瓶中，加入適量1,2-二氯乙烷，室溫攪拌條件下以恒壓滴液漏斗緩慢加入三氯乙?；惽杷狨サ?,2-二氯乙烷溶液，反應半小時后，再向上述反應體系中緩慢加入三乙胺的1,2-二氯乙烷溶液，繼續攪拌；反應結束后，蒸除大部分溶劑，以適量甲醇溶解殘渣，在攪拌條件下下，緩慢加入30％w/w的甲醇鈉的甲醇溶液繼續攪拌反應；反應結束后，蒸除大部分溶劑，適量乙酸乙酯復溶，用1N鹽酸溶液將反應混合物pH調至3，乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有機相；無水硫酸鈉干燥后經硅膠柱層析分離得粗品，乙酸乙酯與甲醇組成的混合溶劑重結晶得化合物IIB-3；

(3)稱取化合物IIB-3于圓底燒瓶中，依次加入二異丙基乙胺和三氯氧磷，100℃加熱攪拌45min后減壓蒸除大部分溶劑得到黑色油狀物中間體IIB-4；向上述IIB-4的粗品中加入無水N,N-二甲基甲酰胺10mL，隨后于攪拌條件下滴加1-叔丁氧羰基哌嗪的無水N,N-二甲基甲酰胺溶液，室溫攪拌反應2h；反應結束后，將反應液傾入冰水中，乙酸乙酯萃取3次；有機相依次用飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥后經硅膠柱層析得粗品，以乙酸乙酯與二氯甲烷組成的混合溶劑重結晶得到白色絮狀固體；

(4)化合物IIB-5溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室溫攪拌；反應結束后，減壓蒸干大部分溶劑后加入二氯甲烷復溶殘渣，飽和碳酸氫鈉水洗至堿性，有機相干燥后減壓蒸除溶劑得淺黃色粗產物；

(5)化合物IIB-6溶于二氯甲烷中，冰浴攪拌條件下滴加三乙胺和相應酰氯，繼續反應；反應結束后，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，有機相經無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，硅膠柱層析得化合物粗產物IIB-7，取少許經二氯甲烷與甲醇組成的混合溶劑重結晶得純品；

(6)中間體IIB-5或中間體IIB-7與相應苯硼酸，碳酸鉀，四三苯基膦鈀共稱于圓底燒瓶中，加入1,4-二氧六環和水的混合溶劑，氮氣置換三次，氮氣保護條件下，加熱回流；反應結束后，反應液經硅藻土過濾后，向濾液中加水，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，經無水硫酸鈉干燥后，硅膠柱層析得化合物IIB-8；

(7)對應芐基保護的中間體與鈀碳共稱于圓底燒瓶中，加入甲醇，氫氣置換三次，室溫攪拌反應1小時；反應結束后，反應液經硅藻土過濾，濾液蒸干后以甲醇、二氯甲烷混合溶劑重結晶得目標化合物。