[發(fā)明專利]吡啶并嘧啶酮類衍生物及其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110165745.3
• 申請(qǐng)日: 2021-02-06
• 公開（公告）號(hào): CN112939970A
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林劍雄
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 林劍雄
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61P35/00;A61K31/5377
• 代理公司: 廈門荔信航知專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 35247
• 代理人: 譚琳娜

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及吡啶并嘧啶酮類衍生物和制備方法，及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。所述的吡啶并嘧啶酮類衍生物可以作為PI3K抑制劑用于抗腫瘤藥物，所述的腫瘤細(xì)胞為U87?MG、MCF?7、PC?3、NZB5。本發(fā)明通過MTT實(shí)驗(yàn)及酶活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本課題組合成的吡啶并嘧啶酮類衍生物具有開發(fā)抗腫瘤藥物的前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及吡啶并嘧啶酮類衍生物和制備方法，及其作為PI3K抑制劑在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前，腫瘤的臨床治療依然以手術(shù)、化療藥物為主，但進(jìn)入二十一世紀(jì)以來(lái)分子靶向藥物治療正扮演著越來(lái)越重要的角色。分子靶向藥物相較于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，因?yàn)橐阅[瘤細(xì)胞不同于正常細(xì)胞的特征為靶點(diǎn)，由盲目攻擊變?yōu)橛械姆攀福诎l(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用同時(shí)，減少了對(duì)正常器官和組織的毒副作用，從而改善患者生存質(zhì)量，因此成為腫瘤治療藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性受多種癌基因和生長(zhǎng)因子受體的刺激，PI3K信號(hào)的升高被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志。許多PI3K通路靶向治療已經(jīng)在腫瘤學(xué)試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)(MTOR)信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)、存活、代謝和血管生成的最重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路之一。PI3K/AKT/mTOR通路的激活有助于腫瘤的發(fā)展和抗癌治療的耐藥性。PI3K/AKT/mTOR通路已被發(fā)現(xiàn)在幾乎所有人類癌癥，如乳腺癌、結(jié)直腸癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中都處于失調(diào)狀態(tài)，這強(qiáng)調(diào)了將該通路作為潛在的癌癥治療方向的價(jià)值。抑制PI3K可以導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少和細(xì)胞死亡增加。PI3K小分子抑制劑包括PI3K/mTOR抑制劑、PAN-PI3K抑制劑和異構(gòu)體選擇性PI3K抑制劑。這些治療方法的安全性和有效性已經(jīng)在廣泛的臨床前和臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，越來(lái)越清楚的是，PI3K抑制劑在抑制腫瘤進(jìn)展方面是有效的。例如，PI3Kδ特異性抑制劑idelalisib是美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的第一個(gè)PI3KI化合物，并被證明對(duì)癌癥治療有效。目前PI3K抑制劑分為3類，第一類為PI3K/mTOR雙重抑制劑如NVP-BEZ235，第二類為泛PI3K抑制劑如ZSTK474，第三類為PI3K亞型特異性抑制劑如Alpelisib。迄今為止已有4個(gè)PI3K抑制劑被批準(zhǔn)上市，包括吉利德制藥研發(fā)的Idelalisib，拜耳制藥研發(fā)的Copanlisib，武田研發(fā)的Duvelisib以及諾華制藥研發(fā)的Alpelisib。

綜上所述，研究新型的PI3K抑制劑，對(duì)腫瘤患者的臨床治療至關(guān)重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種吡啶并嘧啶酮類衍生物，以及所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥；以及該衍生物的制備方法和其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：本發(fā)明的提供一種通式(I)所示的吡啶并嘧啶酮類衍生物，及其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥；

所述的R₁為氫、C₁-C₆烷基或C₁-C₆環(huán)烷基。

所述的R₂為氫、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、烯烴基、炔烴基或鹵素。

本發(fā)明通式(I)所示的吡啶并嘧啶酮類衍生物，選自：

按照本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一些通常方法，本發(fā)明中通式(I)的部分化合物具有堿性基團(tuán)，可以與酸生成藥學(xué)上可接受的鹽。可藥用加成鹽包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽，與下列酸加成的鹽是特別優(yōu)選的：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等，優(yōu)選為鹽酸。