[發明專利]一種高分子量線性聚卟啉的制備方法及應用

在審

• 申請號: 202110162997.0
• 申請日: 2021-02-05
• 公開（公告）號: CN112961328A
• 公開（公告）日: 2021-06-15
• 發明（設計）人: 鄭楠;宋汪澤;伍會健;鄭玉斌;杜夢;謝丹;李霞輝;夏康凱
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C08G61/12
• 分類號: C08G61/12;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 大連理工大學專利中心 21200
• 代理人: 溫福雪

本發明屬于高分子材料，生物醫藥材料及光動力治療技術領域，提供了一種高分子量線性聚卟啉的制備方法及應用。本發明提出了一種線性聚卟啉的制備方法，為合成高分子量卟啉聚合物提供了技術參考。與單體小分子卟啉相比，聚卟啉的單線態氧產率可以提高至1.5倍以上。與單體卟啉相比，聚卟啉具有潛在的光動力治療效果。

技術領域

本發明屬于高分子材料，生物醫藥材料及光動力治療技術領域，涉及一種高分子量線性聚卟啉的制備方法及用于治療腫瘤的試劑中的用途。

背景技術

光動力治療(Photodynamic therapy,PDT)是一種新興的針對表皮腫瘤的治療手段，與傳統的化療、放療及外科手術切除等手段不同，PDT具有組織特異性高，毒副作用小，無創，可重復光照等優勢，近年來逐漸成為備受歡迎的腫瘤治療新方法之一(Adv.DrugDeliv.Rev.2008,60,1627-1637；Chem.Soc.Rev.2011,40,340-362；Chem.Soc.Rev.2016,45,6597-6626)。

光敏劑是PDT中的核心要素，已投入大量實驗研究與臨床應用的光敏劑大部分為大環共軛結構，主要包括卟啉，酞菁，氟硼二吡咯熒光染料(Boron dipyrromethenedifluoride，BODIPY)等結構。迄今為止，所有被美國食品藥品監督管理局(U.S.Food andDrug Administration,FDA)批準的臨床光敏劑均具有卟啉結構或者可以通過體內酶促反應產生卟啉，從而起到PDT作用。四苯基卟啉(TPP)是典型的卟啉類光敏劑，在光動力治療中已被廣泛應用。但是，由于其具有典型的平面剛性結構，容易通過π-π堆疊產生團聚，進而發生聚集誘導淬滅現象，導致單線態氧產率下降，體內外光毒性下降，嚴重的影響了PDT效果。(Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,2558-2569；Chem.Rev.2015,115,1990-2042)。

基于上述背景，我們設計了含有雙官能團的長柔性鏈作為共聚單體，與A₂B₂型TPP單體(含有兩種對稱的雙官能團)聚合，得到一系列線性聚卟啉。引入的長柔性鏈可以作為一種“結構缺陷”在空間使平面的TPP單體相排斥，顯著地抑制了傳統TPP自聚集，使其單線態氧產率和光毒性有了顯著的提高。此項發明解決了具有大環共軛結構光敏劑容易發生聚集誘導淬滅的弊端，具有極大的普適性和推廣性，為新型光敏劑設計提供理論依據，也可為光動力治療腫瘤提供了新的思路。

發明內容

本發明的目的是主要提供了一種高分子量線性聚卟啉的制備方法及用于治療腫瘤的試劑中的用途。

本發明的技術方案：

一種高分子量線性聚卟啉的制備方法，步驟如下：

(1)A₂B₂型TPP單體的制備方法

稱量1摩爾當量對甲酰基苯甲酸甲酯，滴加4摩爾當量吡咯作溶劑攪拌溶解后，在氮氣條件下逐滴加入0.01-0.5摩爾當量的三氟乙酸(TFA)，在40-80℃下繼續攪拌反應1-30h，反應終止；通過柱層析的方式進行分離提純得到中間體BIPY-Ph-COOCH₃；稱取1摩爾當量BIPY-Ph-COOCH₃放于反應瓶中，再加入1摩爾當量稱取對溴苯甲醛，加入二氯甲烷溶解，控制BIPY-Ph-COOCH₃的濃度為0.1M-0.8M；攪拌溶解后，在氮氣條件下加入0.1-1摩爾當量TFA，在25-40℃溫度、氮氣保護下反應2-24個小時；隨后加入1-2摩爾當量的2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(DDQ)，25-40℃溫度條件下反應1-10h，隨后加入2-10摩爾當量三乙胺終止反應，柱層析分離提純得到非配位卟啉單體；取1摩爾當量非配位卟啉單體溶解在DMF中，控制非配位卟啉單體的濃度為0.1M-1M，再向體系中加入2-20摩爾當量醋酸鋅，在80-150℃下反應1-24h；將溶劑旋干，用水離心清洗產物3次，除水烘干,得到A₂B₂型TPP單體；