[發明專利]一種鹽酸齊拉西酮中間體中的二鹵雜質及其制備方法

有效

• 申請號: 202110154442.1
• 申請日: 2021-02-04
• 公開（公告）號: CN112724066B
• 公開（公告）日: 2022-10-21
• 發明（設計）人: 趙宇;郭照珊;張麗杰
• 申請（專利權）人: 海南鑫開源醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 劉樂

本發明提供了一種鹽酸齊拉西酮中間體中的二鹵雜質，具有式1所示的結構。本發明基于鹽酸齊拉西酮中間體會帶入脫氯雜質或制備過程中含有脫氯步驟，得到了具有特定結構的脫氯雜質，并且提供了相應的雜質的制備步驟，從而為鹽酸齊拉西酮的制備提供了相應的技術支持。本發明提供的合成方法，過程簡單，可控性強，條件溫和，可用于鹽酸齊拉西酮工藝研發、生產等質量標準建立、質量控制環節，為鹽酸齊拉西酮用藥安全性提供技術支持。本發明可以用于鹽酸齊拉西酮合成中雜質的定性及定量分析等質量研究，從而有助于提高鹽酸齊拉西酮的質量，并為降低鹽酸齊拉西酮的用藥風險提供重要的指導意義。

技術領域

本發明涉及鹽酸齊拉西酮雜質研究技術領域，具體涉及一種鹽酸齊拉西酮中間體中的二鹵雜質及其制備方法。

背景技術

齊拉西酮(Ziprasidone)，以Geodon等品牌上市，是一種非典型抗精神病藥(AAP；SGAs)，用于治療精神分裂癥以及伴有躁郁癥相關的急性狂躁癥與激越性抑郁癥。其立即釋放藥性的肌肉注射形式被批準用于精神分裂癥患者的急性精神運動性激越癥。齊拉西酮也可用于情緒抑郁癥狀、躁郁癥的治療，與創傷后壓力癥候群(PTSD)等癥狀的藥品仿單標示外使用之治療藥物。

齊拉西酮的口服給藥是以鹽酸鹽，齊拉西酮鹽酸鹽(ziprasidonehydrochloride)等的藥形。另一方面，肌肉注射(IM)給藥是以甲磺酸鹽、齊拉西酮甲磺酸鹽三水合物(ziprasidone mesylate trihydrate；三水合物甲磺酸齊拉西酮) 等的藥形，并以凍干粉末形式提供。由輝瑞于1987年研制合成，該藥口服劑型和肌注劑型分別于1998年和2000年9月在瑞典上市。2001年2月25日，該公司的鹽酸齊拉西酮膠囊獲準在美國上市；2002年6月21日，甲磺酸齊拉西酮注射劑獲準在美國上市，此后相繼在瑞典、新西蘭等超過89個國家上市。

最早報道制備鹽酸齊拉西酮的專利有US4831031，相關專利為、 US5312925，EP0568619；US5206366；US5388846；US4831031；CN101437817；原研同族專利CN1635892A報道的合成路線，以6-氯吲哚-2-酮為起始原料，經付克反應引入氯(或者溴)乙酰基，接著還原羰基得到5-(2-氯(或者溴) 乙基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮，然后在堿存在下與1,2-苯并異噻唑-3-哌嗪基反應得到齊拉西酮。齊拉西酮原研專利文獻的合成路線為：

綜合以上合成路線，不難發現：6-氯-1,3-二氫吲哚-2-酮都作為一個必不可少的起始物料。而6-氯-1,3-二氫吲哚-2-酮的合成主流路線為：

但是，在實際反應過程中，在原料、中間體以及制備過程中均有可能產生雜質，從而最終被帶入齊拉西酮產物中。所以，藥物開發過程中雜質的規范研究是重要的一個環節，對雜質的控制策略主要為兩方面：主要在齊拉西酮化學合成過程中，通過萃取、重結晶等方法去除或者控制該雜質的限度；其次在合成齊拉西酮起始物料的質量設置充分限制，并將其控制在一個安全合理的限度范圍之內。

因而，對于鹽酸齊拉西酮中的雜質的研究具有重要的意義，不僅可以用于鹽酸齊拉西酮合成中雜質的定性及定量分析等質量研究，而且有助于提高鹽酸齊拉西酮的質量，并為降低鹽酸齊拉西酮的用藥風險提供重要的指導意義。

因此，如何去在齊拉西酮的制備過程中，在原料或中間體中找到雜質，并將其進行制備，能夠對其進行定性和定性的分析，一直是業內諸多一線研究人員廣為關注的焦點之一。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種鹽酸齊拉西酮中間體中的二鹵雜質及其制備方法。本發明基于鹽酸齊拉西酮中間體會帶入脫氯雜質或制備過程中含有脫氯步驟，得到了具有特定結構的脫氯雜質，并且提供了相應的雜質的制備步驟，從而為鹽酸齊拉西酮的制備提供了相應的技術支持。

本發明提供了一種鹽酸齊拉西酮中間體中的二鹵雜質，具有式1所示的結構，