[發明專利]一種鹽酸齊拉西酮中間體中的二鹵雜質及其制備方法

有效

• 申請號: 202110154442.1
• 申請日: 2021-02-04
• 公開（公告）號: CN112724066B
• 公開（公告）日: 2022-10-21
• 發明（設計）人: 趙宇;郭照珊;張麗杰
• 申請（專利權）人: 海南鑫開源醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 劉樂

1.一種鹽酸齊拉西酮中間體中的二鹵雜質，其特征在于，具有式1所示的結構，

其中，X為Cl或Br。

2.根據權利要求1所述的二鹵雜質，其特征在于，所述鹽酸齊拉西酮中間體包括5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮和/或5-(2-溴乙酰基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮；

所述鹽酸齊拉西酮中間體由4-氯-1-氟-2-硝基苯經制備后得到；

所述4-氯-1-氟-2-硝基苯含有脫氯雜質和/或所述制備過程中包括脫氯步驟產生脫氯雜質。

3.根據權利要求2所述的二鹵雜質，其特征在于，所述脫氯雜質包括1-氟-2-硝基苯；

所述鹽酸齊拉西酮中間體的制備的具體步驟為：a)將4-氯-1-氟-2-硝基苯和丙二酸二甲酯進行親核取代反應后，得到2-(2-硝基-4-氯-苯基)-丙二酸二甲酯，再經脫脂反應后，得到(2-硝基-4-氯-苯基)-乙酸甲酯；

b)將上述步驟得到的(2-硝基-4-氯-苯基)-乙酸甲酯與還原劑經還原關環反應后，得到6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮；

c)將上述步驟得到的6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮與二氯乙酰氯或二溴乙酰溴，經過傅克酰基化反應后，得到5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙酰基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮。

4.根據權利要求1所述的二鹵雜質，其特征在于，所述具有式1所示結構的二鹵雜質存在于5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙酰基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮中；

所述具有式1所示結構的二鹵雜質由5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙酰基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮引入齊拉西酮中；

所述具有式1所示結構的二鹵雜質為5-(2,2-二氯-乙酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮或5-(2,2-二溴-乙酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮。

5.根據權利要求1所述的二鹵雜質，其特征在于，所述齊拉西酮由以下步驟制備得到：

以6-氯吲哚-2-酮為起始原料，經傅克反應引入氯乙酰基氯或溴乙酰基溴，得到5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙酰基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮，再還原羰基，得到5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮，然后在堿的存在下，與3-哌嗪基-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽反應得到齊拉西酮。

6.一種鹽酸齊拉西酮中間體中的二鹵雜質的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)將堿和第一溶劑混合后，在保護性氣氛下，加入丙二酸二甲酯，再加入1-鹵-2-硝基苯進行親核取代反應后，得到2-(2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯；

2)將上述步驟得到的2-(2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯和第二溶劑進行脫脂反應后，得到(2-硝基-苯基)-乙酸甲酯；

3)將上述步驟得到的(2-硝基-苯基)-乙酸甲酯、還原劑和第三溶劑經還原關環反應后，得到1,3-二氫-吲哚-2-酮；

4)將路易斯酸和第四溶劑混合后，在保護性氣氛下，加入二氯乙酰氯或二溴乙酰溴后，再加入上述步驟得到的1,3-二氫-吲哚-2-酮進行傅克酰基化反應后，得到二鹵雜質。