[發明專利]一種PIN1蛋白小分子抑制劑及其用途

有效

• 申請號: 202110153930.0
• 申請日: 2021-02-04
• 公開（公告）號: CN113004136B
• 公開（公告）日: 2023-03-14
• 發明（設計）人: 馬妍慧;沈立松
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬新華醫院
• 主分類號: C07C49/603
• 分類號: C07C49/603;A61P35/00;A61P35/04;A61P29/00;A61P25/00;A61K31/122
• 代理公司: 上海政濟知識產權代理事務所(普通合伙) 31479
• 代理人: 黃佳麗

本發明提供了一種小分子化合物，其特征在于：所述小分子化合物的為由如下結構式所示的化合物或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，水合物，溶劑化物，代謝產物以及藥學上可接受的鹽或前藥：所述小分子化合物具有如下用途中的至少一種：用于制備作為肽基脯氨酰異構酶PIN1抑制劑的藥物；用于制備治療PIN1蛋白表達和功能異常相關疾病的藥物。

技術領域

本發明涉及一種活性小分子化合物，具體地，涉及一種PIN1蛋白小分子抑制劑及其用途。

背景技術

隨著人類生活水平的提高及醫療條件的改善，全球人均壽命有了很大的提高。但由于環境污染，不良生活、飲食習慣的盛行以及人口老齡化等因素的影響，癌癥、老年癡呆癥等疾病的發病率呈逐年攀升的趨勢。根據世界衛生組織和國際癌癥研究機構(IARC)預測未來全球的癌癥發病率和死亡率從2018年的1800萬到2040年2950萬，增加幅度高達(63.4％)。癌癥己成為僅次于心血管疾病的第二大死因。目前治療癌癥的化學治療藥物主要是烷化劑、順鉑、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、奧沙利鉑等細胞毒性藥物，這些抗腫瘤藥物都是非特異性的抑制細胞生長并引起細胞死亡，在殺死腫瘤細胞的同時，對人體正常細胞，骨髓、消化道、肝、腎等正常組織也帶來損害，副作用明顯，治療效果有限。

近幾年來，隨著分子腫瘤學、分子藥理學等交叉學科的發展，使人類對腫瘤的認識逐漸深入。抗腫瘤藥物的研究已從傳統的細胞毒性藥物，轉向針對不同腫瘤以及同一腫瘤的不同亞型的發生發展過程中的某一重要靶標(往往是某種蛋白激酶)的分子靶向抗腫瘤藥物。腫瘤治療已經進入了靶向治療及個體化治療新階段。腫瘤分子靶向治療已憑其特異性、針對性強，患者耐受性較好，效果明顯，毒副反應相對較低等優點，在腫瘤治療領域取得了巨大成功，逐步成為國內外腫瘤治療領域的新趨勢。目前已上市的分子靶向抗腫瘤藥物主要包括小分子蛋白激酶抑制劑和單克隆抗體兩類。并且都取得了驕人戰績，為研發企業創造了巨大經濟利益，其中伊馬替尼，利妥昔單抗，貝伐單抗，曲妥珠單抗等已成為全球年銷售額大于10億美元的“重磅炸彈”。蛋白激酶是目前腫瘤靶向治療中一類重要的作用靶點。

蛋白激酶與腫瘤、炎癥、自身免疫病、神經性疾病等眾多疾病的發病機制密切相關，近30多年來，激酶作為一個非常有潛力的藥物靶點受到了廣泛的研究。全世界高達20％～33％的藥物發現都和蛋白激酶超家族相關，2001年FDA批準了由諾華公司開發的第一個激酶小分子抑制劑伊馬替尼，作用靶點為Ab1激酶，用于慢性粒細胞白血病的治療，這是腫瘤靶向治療的一個重要突破。從2001年到2020年4月累計有59個激酶小分子抑制劑獲得了FDA的批準，及處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的121個(能檢索到分子結構的)激酶小分子抑制劑，且每年的批準量呈現出總體上升的趨勢。按適應證(腫瘤藥和非腫瘤藥)分類，其中腫瘤藥占到了86％，即有51個用于肺癌、乳腺癌、白血病等腫瘤疾病的藥物，有8個用于非腫瘤疾病。這些藥物除了極個別外，幾乎都是口服用藥。

在細胞增殖和轉化信號通路中，其主要共同機制是受諸多激酶和磷酸酶調控的脯氨酸指導的蛋白磷酸化作用，而磷酸化蛋白的結構和功能又進一步受到肽基脯氨酰異構酶(Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting1，PIN1)的調節。PIN1是一種獨特的依賴于磷酸化修飾的肽基脯氨酰順反異構酶(peptidyl prolyl cis-transisomerase,PPIase)，PIN1在大部分腫瘤中過表達或高度活化，可同時激活超過40種癌基因和抑制超過20種抑癌基因。PIN1通過擾亂一系列致癌和抑癌因子平衡而促進腫瘤和腫瘤干細胞的生長。PIN1基因敲除小鼠正常發育和生長，這提示抑制PIN1活性對胚系基因影響較小。很多科研機構和公司通過肽基脯氨酰順反異構酶試驗法、結構或表型相似法、基于結構的設計法、基于底物模仿等多種方式開發PIN1抑制劑。但是，這些PIN1抑制劑的功效和細胞滲透性較差，不能滿足要求。

發明內容