[發明專利]一種5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法

在審

• 申請號: 202110149751.X
• 申請日: 2021-02-03
• 公開（公告）號: CN112939968A
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發明（設計）人: 蔣信義;徐軍;劉汝章
• 申請（專利權）人: 南通雅本化學有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 武漢智新達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42272
• 代理人: 徐文昌

本發明涉及5?羥基?7?氮雜吲哚的制備方法技術領域，且公開了一種5?羥基?7?氮雜吲哚的制備方法，包括以下步驟：1)在反應瓶中加入格氏試劑150mL，攪拌下滴加正丁基鋰的THF溶液10mL，滴畢，反應3?5mi n，加硼酸三甲酯2?4g，加畢，于室溫反應0.5?1.5h。該5?羥基?7?氮雜吲哚的制備方法，通過用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化得固體5?羥基?7?氮雜吲哚，本發明5?羥基?7?氮雜吲哚的制備在反應過程中甲醇鈉的用量極少，避免了在反應過程中產生大量廢水，并且，通過由正丁基鋰代替了丁基鋰，實現了反應時反應條件溫和，環境友好，收率較高，避免了生產過程中其制備成本過高，更加方便了使用者使用。

技術領域

本發明涉及5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法技術領域，具體為一種5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法。

背景技術

ABT-199(Venetoclax)，化學名2-[(1H-吡咯并[3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4-二甲基環己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]-氮-[3-硝基-4-[[(四氫吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺]苯甲酸甲酯，是一種實驗性B細胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制劑，由艾伯維公司和羅氏公司聯合開發，BCL-2是一種可阻止一些細胞(包括淋巴細胞)凋亡的蛋白，ABT-199旨在選擇性抑制BCL-2因子的功能，恢復細胞的通訊系統，讓癌細胞自我毀滅，以達到治療腫瘤的效果。

現有的5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法通常以5-溴-7-氮雜吲哚為原料，經氨基保護，低溫下成硼酸水解得羥基取代物的合成路線，但是該路線需要用到雙三甲基硅基胺基鋰和丁基鋰，放大操作不安全，總收率較低，或者以5-溴-7-氮雜吲哚為原料，經甲醇鈉取代溴，再經去甲氧基化反應得到羥基物，經縮合制得的合成路線，但是該路線甲醇鈉的用量過大，后處理產生很多廢水，另外三溴化硼易于揮發，毒性大，不便于工業化放大操作，故此，提出一種5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法來解決上述的問題。

發明內容

(一)解決的技術問題

針對現有技術的不足，本發明提供了5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法，具備反應溫和以及收率較高等優點，解決了現有技術制備5-羥基-7-氮雜吲哚收率較低的問題。

(二)技術方案

為實現上述反應溫和以及收率較高的目的，本發明提供如下技術方案：一種5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法，包括以下步驟：

1)在反應瓶中加入格氏試劑150mL，攪拌下滴加正丁基鋰的THF溶液10mL，滴畢，反應3-5min，加硼酸三甲酯2-4g，加畢，于室溫反應0.5-1.5h。

2)倒人200mL的冰水中淬滅反應，用450ml乙酸乙酯萃取，合并有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化得白色固體5-羥基-7-氮雜吲哚-5-硼酸。

3)在反應瓶中加入四氫呋喃60mL，攪拌使其溶解，加入氫氧化鈉溶液17mL和過氧化氫3-5g，加畢，反應0.5-1.5h。

4)加入甲醇鈉2-4g，用鹽酸調至PH5，用400ml的乙酸乙酯萃取，合并有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化得固體5-羥基-7-氮雜吲哚。

優選的，所述步驟2)中硅膠柱層析洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚，所述步驟4)中硅膠柱層析洗脫劑為二氯甲烷。

優選的，所述步驟2)中反應溫度為0℃-5℃，所述步驟4)中反應溫度為0℃-5℃。

優選的，所述格氏試劑為乙烯基溴化鎂，所述過氧化氫為30％過氧化氫。

優選的，所述氫氧化鈉溶液為40％的NaOH溶液。

(三)有益效果