[發明專利]甲磺酸侖伐替尼M晶型的制備方法

有效

• 申請號: 202110147592.X
• 申請日: 2021-02-03
• 公開（公告）號: CN112939859B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發明（設計）人: 周步高;惠艦;馬俊彥
• 申請（專利權）人: 南京方生和醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48;C07C303/32;C07C303/44;C07C309/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 劉楊

本發明公開了一種甲磺酸侖伐替尼M晶型的制備方法，所述制備方法包含以下步驟：(1)成鹽反應；(2)分離鹽的濕品；(3)干燥得到鹽的干品；(4)干品補水。所述制備方法工藝重現性好、收率高，晶型及化學純度高，質量符合質控要求，可穩定放大至公斤級。

技術領域

本發明涉及甲磺酸侖伐替尼M晶型的制備方法，尤其涉及可以穩定制備甲磺酸侖伐替尼M晶型的制備方法。

背景技術

侖伐替尼是由日本衛材公司研發的一種用于治療侵襲性、局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌(HCC)患者，以及晚期轉移性、無法手術的腎癌的口服多受體酪氨酸酶(RTK) 抑制劑，2015年2月13日獲得FDA批準，并且上市獲批的藥物中使用的是侖伐替尼甲磺酸鹽。該藥物的化學名稱為4-(3-氯-4-(3-環丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸鹽，其結構式如下：

在固體化學藥物中，不同晶型的產品的溶解度和穩定性通常存在較大的差異，因此，獲得吸收和生物利用度好、容易實現商業化生產的穩定晶型，對于藥品的臨床療效及規模量產尤為重要。

侖伐替尼甲磺酸鹽的M晶型是眾多晶型中穩定性好、溶解度大的一種晶型，專利WO2016184436公開了該晶型的相關性質，并提供了一種該晶型的制備方法，具體如下：將樂伐替尼懸浮于乙腈中，取甲磺酸滴加到該懸浮液中，室溫下攪拌24小時，離心取下層固體，置于25℃恒溫干燥過夜，所得固體經檢測為樂伐替尼甲磺酸鹽晶型M。但是，上述文獻方法制備得到的晶型M工藝重復性差，在放大過程中會出現轉晶、基因毒性雜質含量不合格等問題。

發明內容

發明目的：本發明的第一目的是提供一種工藝穩定、產品質量優異的甲磺酸侖伐替尼M晶型的制備方法。

技術方案：本發明的甲磺酸侖伐替尼M晶型的制備方法包含以下步驟：

(1)成鹽反應；

(2)分離鹽的濕品；

(3)干燥得到鹽的干品；

(4)干品補水。

進一步地，步驟(1)所述的成鹽反應為侖伐替尼游離堿與甲磺酸在乙腈中的成鹽反應。優選，步驟(1)所述的成鹽反應反應溫度為-10℃～5℃；侖伐替尼游離堿與甲磺酸的摩爾比為1∶1～1.05；乙腈與侖伐替尼游離堿的質量比為20～25∶1。

進一步地，步驟(2)所述分離為過濾或離心，分離溫度為0℃～5℃，分離濕度低于50％RH。

進一步地，步驟(3)所述干燥為惰性氣體干燥，干燥溫度為25℃～30℃，干燥真空度為-0.085MPa～-0.080MPa；優選，步驟(3)所述惰性氣體為高純氮氣。

進一步地，步驟(4)所述補水為濕惰性氣體補水。優選，步驟(4)所述補水的補水溫度為5℃～15℃，補水濕度為15％RH～25％RH；補水至產品水分為3.0％～6.0％。

本發明的制備方法通過控制濕品干燥溫度，有效抑制基因毒性雜質生成，使基因毒性雜質含量符合質控要求；通過控制成鹽反應溫度、濕品分離的濕度及補水的濕度有效制備得到M晶型，并且保證該晶型的純度。尤其是補水操作可降低M晶型的引濕性，使結晶保持穩定的物理狀態和化學狀態，產品質量穩定，利于儲存，便于后續原料藥加工及制劑生產。

有益效果：與現有技術相比，本發明具有如下顯著優點：

(1)該制備方法工藝重現性好、收率高，晶型及化學純度高，可穩定放大至公斤級；

(2)制備結晶物理及化學穩定性好，便于儲存，利于后續原料藥加工及制劑生產；

(3)制備產品質量符合質控要求，尤其是可以有效控制基因毒性雜質含量。

附圖說明