[發明專利]喹啉酮類化合物、合成方法及其在喜樹堿類生物堿合成中的應用

在審

• 申請號: 202110141672.4
• 申請日: 2021-02-02
• 公開（公告）號: CN114835720A
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: 徐亮;李遠志;朱孟倩
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種喹啉酮類化合物，合成方法及其在喜樹堿類生物堿的藥物的應用。本發明的合成路線不僅簡潔，高效，經濟，并且操作簡單。本發明的喹啉酮類化合物可用于制備喜樹堿衍生物抗癌藥物，對喜樹堿類生物堿的后期工業化生產將起到極大的推動作用。

技術領域

本發明涉及一種喹啉酮類化合物、合成方法及應用，屬于有機合成領域。

背景技術

喹啉酮類生物堿主要分布在豆科、蕓香科為主的高級植物中，其主要成分為喹啉酮類化合物。4-喹啉酮類化合物作為喹啉酮類化合物的重要分支，其主體骨架4-喹啉酮環也是眾多天然產物和合成化合物的重要結構單元，這類化合物通常具有顯著的抑菌，抗腫瘤，消炎等諸多生物學活性。此外，官能團化的4-喹啉酮類化合物在分子熒光，合成中間體等方面亦有廣泛應用。因此，4-喹啉酮環的構建方法對于許多活性分子的合成設計具有重要意義。

4-喹啉酮環骨架結構可經化學轉化為喹啉環骨架結構，后者普遍存在于一些天然產物、藥物中，而喜樹堿類生物堿正是含有該重要結構單元的一類天然產物。喜樹堿（camptothecin）是從中藥喜樹中分離得到的天然抗腫瘤活性成分，具有細胞毒活性，對惡性腫瘤具有抑制作用。其抗腫瘤作用機制是在腫瘤細胞DNA復制的S期，通過抑制拓撲異構酶Ⅰ的活性使DNA合成受阻，進而誘導細胞凋亡。

但喜樹堿較強的毒性和極低的溶解性阻礙了其進一步的臨床研究。為了得到活性高、毒性小的喜樹堿衍生物，研究者進行了大量的結構改造。迄今通過化學半合成或全合成方法制備了上千個喜樹堿衍生物，并從中開發出三個高活性的用于臨產治療的腫瘤化療藥物，分別是伊立替康（Irinotecan）、拓撲替康（Topotecan）和與單克隆抗體偶聯的德魯替康（Deruxtecan）。其中，伊立替康（Irinotecan）是第一個上市的喜樹堿修飾的抗腫瘤藥物，由日本第一三共制藥公司研究開發，1994年率先在日本批準上市，隨后被FDA和歐洲等100多個國家批準，用以轉移性結直腸癌的治療；拓撲替康（Topotecan）是第二個被批準上市的半合成修飾的喜樹堿類藥物，由SmithKline-Beecham公司開發，1996年被FDA批準用于對其它化療無效的小細胞肺癌和卵巢癌的治療。通過全合成制備的依沙替康（Exatecan）是由日本第一三共制藥公司開發的伊立替康的升級產品，用于克服伊立替康因前藥性質帶來的個體差異性毒性。其衍生物德魯替康（Deruxtecan）通過與HER2單克隆抗體偶聯最近（2020年）被FDA批準作為HER2陽性乳腺癌和胃間質瘤的靶向治療。

目前，化學合成喜樹堿及其類似物的方法還不成熟，上述喜樹堿類抗癌藥物主要是利用天然喜樹堿半合成得到的，這種通過植物來實現原材料的方法局限性很大。而通過全合成的方法制備喜樹堿及其衍生物具有路線冗長、收率低、操作困難以及價格昂貴等問題，尚有巨大的優化提升空間。

本發明專利本著高效率，低成本，操作簡單的理念，設計并成功合成了一類新的喹啉酮類化合物，并將其應用于喜樹堿及其衍生物的制備，可支持喜樹堿及其衍生物藥物研究后期的方法制備及工業化生產。

發明內容

本發明目的之一在于提供一類不同取代基的喹啉酮類化合物。

本發明的目的還提供了以一種從簡單經濟的原料出發，合成上述不同取代基的喹啉酮類化合物的方法。

本發明的另一個目的在于利用上述的喹啉酮類化合物作為中間體，用于制備喜樹堿及其衍生物抗癌藥物。

本發明涉及的不同取代基的喹啉酮類化合物的具有如下結構式：

或，

其中所述的R₁為氫、C1-C10的烷氧基、C1-C10的烷基或取代的苯基；R₂為氫、C1-C10的烷基或取代的苯基。

更具體的說，上述結構可舉例表達為：

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