[發明專利]一種制備多環氨基甲酰基吡啶酮化合物的方法

在審

• 申請號: 202110139827.0
• 申請日: 2021-02-02
• 公開（公告）號: CN114835730A
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: 齊憲亮;周豪杰;逄楠楠;孫海峰;戚云鶴;彭發波
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;C07D498/14;C07D213/82
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種適合工業化的多環氨基甲酰基吡啶酮化合物的制備方法。本發明以1?(2,2?二甲氧基乙基)?5?乙氧基?6?(乙氧基羰基)?4?氧代?1,4?二氫吡啶?3?甲酸為起始原料，經縮合、脫保護、環合、去烷基化制備多環氨基甲酰基吡啶酮化合物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種多環氨基甲酰基吡啶酮化合物的制備方法。

背景技術

多環氨基甲酰基吡啶酮衍生物用作抗病毒藥、抗逆轉錄病毒藥、抗-HIV藥物、抗-HTLV-1(人T細胞白血病病毒1型)藥、抗-FIV(貓免疫缺陷病毒)藥或抗 -SIV(猴免疫缺陷病毒)藥，特別是抗-HIV藥或抗-AIDS藥。由葛蘭素史克旗下的 ViiV Healthcare公司開發的多環氨基甲酰基吡啶酮衍生物多替拉韋和吉利德公司開發的比克替拉韋用于艾滋病的治療，被大部分國際性治療指南推薦為初治艾滋病病人聯合治療方案的一線首選治療藥物。

US8129385首次公開了多替拉韋的制備方法，該制備方法路線長，且工藝中采用氧化劑，放大生產安全風險高。US8217034后期進行了改進，但該制備方法采用了超低溫反應，催化插羰反應，鈀碳加氫反應，需要特殊的高壓設備，車間放大生產難度大。后續CN102933080、CN106565747公開了多替拉韋的又一改進制備方法，該制備方法反應完畢后需經減壓濃縮、萃取洗滌、重結晶制備獲得，操作繁瑣，制備周期長；文獻報道采用甲氧基底物進行環化制備得到的中間體與異構體比例約為9:1-10:1，異構體較多，后處理過程去除異構體難度大，收率低。

WO2014/100323和WO2018/229798公開了比克替拉韋的制備方法，同樣存在中間體后處理操作繁瑣，同時環化步驟異構體較多，后處理去除異構體難度大的問題。

多替拉韋和比克替拉韋具有如下結構：

多替拉韋和比克替拉韋環化步驟異構體結構：

發明內容

本發明提供一種多環氨基甲酰基吡啶酮化合物的制備方法，主要存在以下優點：

(1)采用乙氧基底物進行環化，可有效降低環合得到的中間體中異構體含量。

(2)中間體通過反應結束后加入惰性溶劑析晶的方式制備得到，簡化了后處理操作，有效分離得到中間體，同時保證了中間體的質量。

本發明的主要技術方案如下：

本發明提供一種多環氨基甲酰基吡啶酮化合物的制備方法，包括如下步驟：

1)化合物Ⅰ與化合物Ⅱ在縮合劑作用下反應得到化合物Ⅲ；

2)化合物Ⅲ在酸作用下反應，反應結束后加入惰性溶劑得到化合物Ⅳ；

3)化合物Ⅳ與化合物Ⅴ在有機溶劑中，酸催化作用下反應，反應結束后加入惰性溶劑得到化合物Ⅶ；或者式化合物Ⅳ與化合物Ⅵ在有機溶劑中，酸催化作用下反應，反應結束后加入惰性溶劑得到化合物Ⅸ；

4)化合物Ⅶ或化合物Ⅸ與路易斯酸反應，分別得到化合物Ⅷ和化合物Ⅹ；

以上方法中，R₁為F或H；R₂為C_1-4的烷基，優選甲基；n₁為1或2，優選n₁為2；n₂為1或2，優選n₂為2。

具體的，本發明的制備方法，包含以下步驟：

1)化合物Ⅰ與化合物Ⅱ在縮合劑作用下反應得到化合物Ⅲ；

2)化合物Ⅲ在酸作用下反應，反應結束后加入惰性溶劑得到化合物Ⅳ；